胎儿血红蛋白数量性状基因座 3; HBFQTL3

F-CELL 生产，X染色体连锁；FCPX
胎儿血红蛋白的异细胞遗传性持久性，瑞士型
HPFH，瑞士型

▼ 临床特征

胎儿血红蛋白（HbF）的产生变化超过 20 倍，并且受遗传控制。Dover 等人使用显微径向免疫扩散和流式细胞术免疫荧光测定来确定镰状细胞性贫血（SS; 603903）患者和非贫血患者中含有 HbF 的 F 网织红细胞和 F 细胞的百分比（1992）观察到，非贫血女性的 F 细胞水平显着高于男性（3.8% vs 2.7%），并且 SS 女性中由 F 网织红细胞水平确定的 F 细胞产量也高于 SS 男性（17% vs 13%）。

假设有五个因素会影响镰状细胞性贫血中胎儿血红蛋白水平的 20 倍变异：年龄、性别、α 珠蛋白基因数量、β 珠蛋白单倍型以及调节含 HbF 的红细胞（F 细胞）产生的 X 连锁 F 细胞产生基因座。在对居住在法国的 112 名 SS 患者进行的研究中，Chang 等人发现，这些患者的 3 种常见非洲 β 珠蛋白单倍型（贝宁、班图或中非共和国和塞内加尔）是纯合的（1997）发现（1） FCP 约占 HbF 水平总体变异的 40%；（2）当去除FCP影响时，染色体11p15上的β-珠蛋白单倍型与剩余HbF变异的14%相关；（3）其他因素影响不大。

▼ 遗传

三吉等人（1986, 1988）认为，高 F 细胞产量是一种 X 连锁特征，其基础是女性的频率约为男性的两倍。他们对德岛型胎儿血红蛋白遗传性持久性的研究引起了对这种可能性的注意。三吉等人（1988）发现，在 300 名具有不同数量 F 细胞的健康成年人中，可以识别出 2 个不同的组，即低 F 细胞组和高 F 细胞组。F细胞超过4.4%（HbF约0.7%）的个体被定义为高F细胞性状，占男性的11.3%，女性的20.7%。对 21 名具有该特征的先证者的家庭研究表明，存在 X 连锁显性遗传。描述了该特征与色盲相关的两个家族，尽管无法获得两者之间联系的明确证据。三吉等人（1988）回顾了之前报道的人口和家庭研究，并得出结论，它们也与 X 连锁显性遗传一致，包括具有所谓瑞士型 HPFH 的家庭（Marti, 1963）。三吉等人（1988）提出X连锁基因通过反式作用机制控制γ-珠蛋白基因表达。

▼ Mapping

Chang 等人（1991）鉴定了 15 个镰状细胞性贫血家族和 1 个正常家族，其中 F 细胞水平的传递与 X 连锁一致。他们设计了一个单基因座/2 个等位基因模型，用于分配离散的 F 细胞表型以进行连锁分析。通过 Hardy-Weinberg 预测和同胞对分析对该模型进行的测试支持了其有效性。对于 Xp22.2 处的 RFLP 标记，连锁分析在 theta = 0.04 处产生的最大 lod 得分为 4.22。

多佛等人（1992）提出的证据支持以下假设：正常和贫血 SS 个体中的 F 细胞生成均由具有 2 个等位基因的 X 连锁基因座控制：高（H）和低（L）。他们使用一种算法确定非贫血人群正态分布的 99.8% 置信区间，估计具有至少 1 个 H 等位基因的男性和女性的 F 细胞超过 3.3%。F 网织红细胞水平不一致的男性-男性或女性-女性 SS 同胞对的比较区分了 SS 男性的 2 个表型（L，小于 12%；H，大于 12%）和 SS 女性的 3 个表型（LL，小于 12%；HL，12% 至 24%；HH，大于 24%）。使用位于 8 个 SS 和 1 个 AA（正常血红蛋白）家族 X 染色体上的 RFLP 进行连锁分析，将 F 细胞产生（FCPX）基因座定位于 Xp22.2，最大 Lod 得分为 4。

在回归模型中，Chang 等人（1994）和张等人（1995）发现仅 FCPX 基因座就占 Hb F 水平变异的大约 40%。当具有高 FCPX 等位基因的个体从分析中删除时，β-珠蛋白单倍型对 Hb F 变异的贡献超过 10%。因此，FCPX 位点是 Hb F 生产已知变量中的主要决定因素。Chang 等人使用 4 个高度多态性二核苷酸重复标记（1994）和张等人（1995）将 FCPX 基因座定位到 DXS143 和 DXS410 之间的 1 Mb 最小候选区域。