WD 重复含有蛋白 19; WDR19

IFT144

HGNC 批准的基因符号：WDR19

细胞遗传学位置：4p14 基因组坐标（GRCh38）：4:39,182,472-39,285,809（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Lin 等人使用微阵列分析来分析雄激素诱导的基因表达（2003）从雄激素敏感的前列腺腺癌细胞系 cDNA 文库中克隆了 WDR19。他们通过文库筛选和正常前列腺cDNA的5-prime RACE获得了全长WDR19。推导的 1,342 个氨基酸的蛋白质包含 6 个 N 端 WD 重复序列、3 个跨膜螺旋以及与网格蛋白重链（118955）重复序列具有同源性的约 150 个氨基酸的序列。它还具有液泡靶向基序，并且与幽门螺杆菌的液泡细胞毒素蛋白有密切关系。WDR19 与小鼠 Wdr19 具有 89% 的氨基酸同一性。Northern 印迹分析检测到雄激素敏感性前列腺癌细胞系中 1.8 kb 转录本的强表达和 3.0 kb 转录本的低表达。1.8、3.0、4.5 和 6 的成绩单。在正常前列腺中检测到8 kb。4.5-和6.8-kb 转录物也在睾丸和卵巢中表达，并且在胰腺中检测到微弱的1.8-kb 带。RNA点印迹分析检测到前列腺中强表达，小脑、垂体、胎肺和胰腺中表达较弱。小鼠组织的 Northern 印迹分析和 RNA 点印迹分析显示几种变体的组织特异性表达，其中颌下腺、睾丸、附睾和前列腺的总体表达最高。正常人前列腺的原位杂交揭示了基底和腔上皮细胞中的表达。在纤维肌肉基质细胞、内皮细胞或浸润淋巴细胞中未检测到表达。在前列腺腺癌细胞中检测到均匀表达。8-kb 转录物也在睾丸和卵巢中表达，并且在胰腺中检测到微弱的 1.8-kb 带。RNA点印迹分析检测到前列腺中强表达，小脑、垂体、胎肺和胰腺中表达较弱。小鼠组织的 Northern 印迹分析和 RNA 点印迹分析显示几种变体的组织特异性表达，其中颌下腺、睾丸、附睾和前列腺的总体表达最高。正常人前列腺的原位杂交揭示了基底和腔上皮细胞中的表达。在纤维肌肉基质细胞、内皮细胞或浸润淋巴细胞中未检测到表达。在前列腺腺癌细胞中检测到均匀表达。8-kb 转录物也在睾丸和卵巢中表达，并且在胰腺中检测到微弱的 1.8-kb 带。RNA点印迹分析检测到前列腺中强表达，小脑、垂体、胎肺和胰腺中表达较弱。小鼠组织的 Northern 印迹分析和 RNA 点印迹分析显示几种变体的组织特异性表达，其中颌下腺、睾丸、附睾和前列腺的总体表达最高。正常人前列腺的原位杂交揭示了基底和腔上皮细胞中的表达。在纤维肌肉基质细胞、内皮细胞或浸润淋巴细胞中未检测到表达。在前列腺腺癌细胞中检测到均匀表达。RNA点印迹分析检测到前列腺中强表达，小脑、垂体、胎肺和胰腺中表达较弱。小鼠组织的 Northern 印迹分析和 RNA 点印迹分析显示几种变体的组织特异性表达，其中颌下腺、睾丸、附睾和前列腺的总体表达最高。正常人前列腺的原位杂交揭示了基底和腔上皮细胞中的表达。在纤维肌肉基质细胞、内皮细胞或浸润淋巴细胞中未检测到表达。在前列腺腺癌细胞中检测到均匀表达。RNA点印迹分析检测到前列腺中强表达，小脑、垂体、胎肺和胰腺中表达较弱。小鼠组织的 Northern 印迹分析和 RNA 点印迹分析显示几种变体的组织特异性表达，其中颌下腺、睾丸、附睾和前列腺的总体表达最高。正常人前列腺的原位杂交揭示了基底和腔上皮细胞中的表达。在纤维肌肉基质细胞、内皮细胞或浸润淋巴细胞中未检测到表达。在前列腺腺癌细胞中检测到均匀表达。小鼠组织的 Northern 印迹分析和 RNA 点印迹分析显示几种变体的组织特异性表达，其中颌下腺、睾丸、附睾和前列腺的总体表达最高。正常人前列腺的原位杂交揭示了基底和腔上皮细胞中的表达。在纤维肌肉基质细胞、内皮细胞或浸润淋巴细胞中未检测到表达。在前列腺腺癌细胞中检测到均匀表达。小鼠组织的 Northern 印迹分析和 RNA 点印迹分析显示几种变体的组织特异性表达，其中颌下腺、睾丸、附睾和前列腺的总体表达最高。正常人前列腺的原位杂交揭示了基底和腔上皮细胞中的表达。在纤维肌肉基质细胞、内皮细胞或浸润淋巴细胞中未检测到表达。在前列腺腺癌细胞中检测到均匀表达。

▼ 基因结构

Lin 等人（2003）确定 WDR19 基因包含 36 个外显子，跨度 110 kb。启动子区域包含 TATA 框以及 AP1（参见 165160）和 SP1（189906）的结合位点。内含子 14 和 27 可能充当替代启动子，导致蛋白质缺乏 6 个 WD 重复序列和跨膜结构域。EST 数据库分析检测到选择性剪接的 WDR19 转录本，包括使用可选的外显子 21A，以及利用替代多聚腺苷酸化位点的其他转录本。林等人（2003）确定鼠 Wdr19 基因包含 36 个外显子，跨度至少 60 kb。

▼

Lin 等人通过辐射混合分析进行绘图（2003）将 WDR19 基因定位到染色体 4p14-p11。

▼ 基因功能

Lin 等人（2003）确定，与雄激素剥夺的细胞相比，在雄激素刺激的雄激素敏感的前列腺腺癌细胞系中，WDR19 表达增加了 3 倍。在不表达功能性雄激素受体的前列腺癌细胞系中未检测到 WDR19 表达（313700）。

Bredrup 等人在健康个体的成纤维细胞中（2011）在整个纤毛中检测到 WDR19 产物 IFT144，在基部（它与 RPGRIP1L（610937）共定位）和纤毛尖端有显着信号。

▼ 分子遗传学

布雷德鲁普等人（2011）对来自一个挪威家庭的患有颅外胚层发育不良（CED4; 614378）（也称为 Sensenbrenner 综合征）的姐妹和兄弟进行了外显子组测序，其中单倍型分析排除了该疾病的 3 个已知致病基因。他们鉴定了与疾病共分离的 WDR19 基因变异体的复合杂合性（L710S，608151.0001 和 R1103X，608151.0002）。对另外 9 名 Sensenbrenner 综合征患者和 16 名短肋胸廓发育不良患者（14 名诊断为 Jeune 综合征，2 名诊断为短肋多指症；参见 SRTD5 614376）中 WDR19 的所有编码外显子进行筛查，结果显示荷兰 Jeune 综合征患者（L7P；608151.0003）中 WDR19 存在错义突变纯合性。孤立地，对患有孤立性肾结核的摩洛哥家族（NPHP13; 614377）进行的外显子组测序揭示了与疾病分离的 WDR19 突变的复合杂合性（V345G, 608151.0004; 和 Y1023X, 608151.0005）。布雷德鲁普等人（2011）得出的结论是，与 WDR19 突变相关的表型谱很大，正如之前报道的其他鞭毛内转运（IFT）基因一样。

Halbritter 等人在 3 名不相关的肾结核和视网膜营养不良患者（SLSN8; 616307）和 1 名肾结核患者中进行了研究（2013）鉴定出 WDR19 基因（608151.0006-608151.0009）中的双等位基因突变。所有 4 名患者均表现出额外的纤毛病特征，包括肝内胆管扩张以及胰腺和肝囊肿。这些发现拓宽了与 WDR19 突变相关的睫状体临床特征的范围。这些患者是从一个由 1,056 名患有肾结核相关疾病的患者组成的更大队列中确定的，这些患者接受了基因分析。

在一个患有色素性视网膜炎和肾囊肿的法裔加拿大近亲家庭中，Coussa 等人（2013）鉴定了 WDR19 基因（608151.0001）中 L710S 突变的纯合性。对 96 名诊断为 Senior-Loken 综合征的患者进行筛查，发现 5 名先证者存在 WDR19 突变（参见例如 608151.0006-608151.0007 和 608151.0012-608151.0013）。

▼ 等位基因变异体（13 个选定示例）：.

0001 颅外胚层发育不良 4（1 个家族）
高级锁定综合征 8，包括
WDR19、LEU710SER 颅
外胚层发育不良 4

Bredrup 等人在患有 Sensenbrenner 综合征（颅外胚层发育不良-4；614378）的挪威姐妹和兄弟中（2011）鉴定了 WDR19 基因外显子 18 中 2129T-C 转变的复合杂合性，导致 leu710-to-ser（L710S）取代，以及外显子 30 中的 3307C-T 转变，导致 arg1103-to-ter（R1103X; 608151.0002）取代。每个未受影响的父母都有一种突变杂合，而在 422 名挪威对照中未发现这种突变。患者成纤维细胞的纤毛中未检测到IFT144，表明功能完全丧失；此外，与对照成纤维细胞的纤毛相比，观察到纤毛细胞的数量以及大多数纤毛的纤毛长度显着减少。

高级洛肯综合症8

Coussa 等人在患有色素性视网膜炎和肾囊肿（SLSN8; 616307）的近亲法裔加拿大家庭的受影响成员中，所有已知的常染色体隐性遗传色素性视网膜炎相关基因的突变均为阴性（2013）鉴定了 WDR19 基因中 c.2129T-C 突变（c.2129T-C, NM_025132.3）的纯合性，导致 L710S 替换。

.0002 颅外胚层发育不良 4（1 个家族）
WDR19、ARG1103TER
用于讨论 Bredrup 等人在 Sensenbrenner 综合征（CED4; 614378）患者中以复合杂合状态发现的 WDR19 基因中的 arg1103-to-ter（R1103X）突变（2011），参见 608151.0001。

.0003 短肋胸廓发育不良 5，无多指（1 名患者）
WDR19，LEU7PRO
一名 22 岁荷兰妇女诊断患有 Jeune 综合征（SRTD5；614376），最初由 de Vries 等人报道（2010），Bredrup 等人（2011）鉴定了 WDR19 基因外显子 2 中 20T-C 转变的纯合性，导致高度保守残基处的 leu7-to-pro（L7P）取代。在她未受影响的父母中发现了杂合性突变，但在她未受影响的妹妹中未检测到该突变。对患者成纤维细胞的分析显示，与对照组相比，纤毛数量或长度没有重大差异；然而，在纤毛尖端的细胞中观察到 IFTB 复合蛋白的积累，但数量较少，但数量较多，而在对照组中几乎不存在。

.0004 肾痨 13
WDR19，VAL345GLY
Bredrup 等人在来自非近亲摩洛哥家庭的 4 名患有肾痨 13（NPHP13; 614377）的同胞中（2011年）确定了WDR19基因外显子12中1034T-G横向的化合物杂合性，从而导致Val345至Gly（V345G）的替代，以及1 BP重复（3068DUPA）在外外27中，在Tyr1023-1023-ter tertition中，替代（Y1023X; 6088151; 608151; 608151; 00055; 他们未受影响的父亲是 Y1023X 杂合子，而他们的 2 个未受影响的同胞是 V345G 杂合子；在 200 个种族匹配的对照中没有发现错义突变。然而，他们的无症状母亲是近亲所生，被发现具有 V345G 突变纯合子。基于生物信息学分析和突变位置，Bredrup 等人（2011）提出 V345G 变体仅轻微影响 IFT144 功能，

.0005 肾痨 13
WDR19，1-BP DUP，3068A
用于讨论 Bredrup 等人在肾痨 13（NPHP13；614377）患者中以复合杂合状态发现的 WDR19 基因（3068dupA）中的 1-bp 重复（2011），参见 608151.0004。

.0006 SENIOR-LOKEN 综合征 8
WDR19，1-BP DUP，641T
在一名患有 Senior-Loken 综合征 8（SLSN8；616307）的西班牙患者中，Halbritter 等人（2013）鉴定了 WDR19 基因中的复合杂合突变：1 bp 重复（c.641dupT），导致移码和提前终止（Leu214PhefsTer5），以及 c.1477G-C 颠换，导致 asp493 到 his（D493H; 608151.0007）替换。该患者在 17 岁时患有终末期肾病以及视网膜营养不良。

在患有视网膜营养不良和肾痨的患者中，Coussa 等人（2013）鉴定了 WDR19 基因中 c.641dupT 突变（c.641dupT, NM_025132.3）和 D493H 突变的复合杂合性。

.0007 SENIOR-LOKEN 综合征 8
WDR19，ASP493HIS
用于讨论 Halbritter 等人在 Senior-Loken 综合征 8（SLSN8；616307）患者中以复合杂合状态发现的 WDR19 基因中的 asp493-to-his（D493H）突变（2013），参见 608151.0006。

在患有视网膜营养不良和肾痨的患者中，Coussa 等人（2013）还鉴定了 WDR19 基因中 c.641dupT 突变（608151.0006）和 c.1477G-C 颠换（c.1477G-C, NM_025132.3）的复合杂合性，导致 D493H 突变。

.0008 肾痨 13
WDR19、GLN228TER
在一名患有肾痨 13（NPHP13；614377）的埃及患者中，Halbritter 等人（2013）鉴定了 WDR19 基因中的复合杂合突变：c.682C-T 转换，导致 gln228-to-ter（Q228X）取代，以及 c.3703G-A 转换，导致 glu1235-to-lys（E1235K; 608151.0009）取代。患者5岁时出现终末期肾病，并伴有肝内胆管扩张。

.0009 肾痨 13
WDR19，GLU1235LYS
用于讨论 Halbritter 等人在肾痨 13（NPHP13；614377）患者中以复合杂合状态发现的 WDR19 基因中的 glu1235 至 lys（E1235K）突变（2013），参见 608151.0008。

.0010 SENIOR-LOKEN 综合征 8
WDR19，ARG1178GLN
在一名来自阿曼的患有 Senior-Loken 综合征 8（SLSN8；616307）的患者中，Halbritter 等人（2013）鉴定出 WDR19 基因中的纯合 c.3533G-A 转变，导致 arg1178 到 gln（R1178Q）取代。患者在婴儿期出现终末期肾病，还患有多指症、肝内胆管扩张和视网膜营养不良。另一位患有早发终末期肾病、皮质失明以及肝胰囊肿的患者是 R1178Q 复合杂合子，WDR19 基因（608151.0011）中存在 c.3565+1G-A 转换，导致剪接位点突变。

.0011 SENIOR-LOKEN 综合征 8
WDR19, 3565+1G-A
用于讨论 Halbritter 等人在 Senior-Loken 综合征 8（SLSN8; 616307）患者中以复合杂合状态发现的 WDR19 基因（c.3565+1G-A）剪接位点突变（2013），参见 608151.0010。

.0012 高级锁定综合征 8
WDR19、VAL68ASP
在一名患有视网膜营养不良和肾结核（SLSN8; 616307）的患者中，Coussa 等人（2013）鉴定了 WDR19 基因中 c.203T-A 颠换（c.203T-A, NM_025132.3）的复合杂合性，导致 val68-to-asp（V68D）取代和剪接位点突变（c.407-2A-G; 608151.0013）。

.0013 SENIOR-LOKEN 综合征 8
WDR19, 407-2A-G
用于讨论 Coussa 等人在 Senior-Loken 综合征 8（SLSN8; 616307）患者中以复合杂合状态发现的 WDR19 基因（c.407-2A-G, NM_025132.3）中的剪接位点突变（2013），参见 608151.0012。