3-甲基戊二酸尿症伴耳聋、脑病和 Leigh 样综合征; MEGDEL

  • 3-甲基戊二酸尿症伴肌张力障碍-耳聋、肝病、脑病和 Leigh 样综合征;MEGDHEL
  • 3-甲基戊二酸尿,VI 型;MGCA6

▼ 说明

MEGDEL 是一种常染色体隐性遗传病,其特征是儿童期发病的精神运动发育迟缓或精神运动退化、感音神经性耳聋、痉挛或肌张力障碍以及 3-甲基戊二酸排泄增加。脑成像显示大脑和小脑萎缩以及基底神经节病变,让人想起 Leigh 综合征(256000)。实验室研究显示血清乳酸和丙氨酸增加、线粒体氧化磷酸化缺陷、线粒体异常、成纤维细胞中磷脂酰甘油和心磷脂谱异常,以及细胞内未酯化胆固醇的异常积累(Wortmann 等人总结,2012)。约 50% 的患者在新生儿期或出生第一年出现严重但短暂的肝功能障碍和/或肝衰竭体征,促使一些作者建议将其命名为“MEGDHEL”综合征,其中“H”指的是“肝病”(Maas 等人的总结,2017)。一些患者可能有较轻微的表现为青少年发作的痉挛和轻度认知障碍,表明表型谱更广泛(Roeben et al., 2018)。

有关 3-甲基戊烯酸尿症的一般表型描述和遗传异质性的讨论,请参阅 MGCA I 型(250950)。

▼ 临床特征

沃特曼等人(2006, 2009) 报道了 4 名无关的女孩患有脑肌病,并伴有轻度和间歇性尿 3-甲基戊二酸尿症增加。三个孩子是由三对无血缘关系的土耳其近亲父母所生,第四个孩子是由无血缘关系的荷兰父母所生。所有患者均在新生儿期出现严重感染,并伴有乳酸性酸中毒和低血糖发作。其他特征包括发育迟缓、运动技能丧失、智力低下、感音神经性耳聋和肌张力低下伴进行性痉挛。一名患者发育迟缓,一名患者根本没有发育,另外两名患者在儿童早期出现发育倒退。脑部 MRI 显示大脑和小脑萎缩,以及双侧基底神经节高信号,让人想起 Leigh 综合征。在肌肉和成纤维细胞中发现线粒体复合物 I 缺乏。两名患者分别于 3 岁和 16 岁时死亡。遗传分析没有发现几个候选基因的突变。

沃特曼等人(2012) 报告了另外 11 名 MEGDEL 患者,其中包括 Wortmann 等人报告的 1 名土耳其患者的 2 名亲属(2006)。表型相对同质,有精神运动性迟滞、痉挛或肌张力障碍、感音神经性耳聋、脑影像学上的Leigh综合征样病变和脑萎缩。实验室研究显示 3-甲基戊二酸尿症、血清乳酸升高以及氧化磷酸化缺陷。患者成纤维细胞显示磷脂酰甘油 34:1 至磷脂酰甘油 36:1 比例增加以及心磷脂亚种异常。细胞内未酯化胆固醇异常积累,部分患者血清胆固醇偏低。

萨里格等人(2013)报道了 4 名男性,每人 2 名,来自 2 个不相关的高度近亲家庭,其特征与 MEGDEL 综合征一致,包括 3-甲基戊二酸尿症、感音神经性耳聋、脑病和脑磁共振成像,其结果与 Leigh 样综合征一致。所有 4 名患者均在 24 至 48 小时内出现肌张力低下和肝功能障碍的证据,包括症状性低血糖、乳酸性酸中毒、血清转氨酶水平升高、凝血障碍、高氨血症和血清甲胎蛋白显着升高。在生命第一年的急性感染期间,患者经历了几次肝功能障碍,但这些症状在以后的生活中没有复发。1 名患者肝活检的电镜显示肝细胞脂肪变性并伴有线粒体超微结构变化,与线粒体氧化磷酸化障碍和脂质代谢异常一致。患者随后出现 MEGDEL 综合征的特征。发现这些家族的 SERAC1 基因有 2 个纯合突变,导致基因表达减少或缺失。萨里格等人(2013) 认为新生儿肝病是 MEGDEL 综合征表型谱的一个组成部分,并建议将该疾病更名为 MEGDHEL 综合征。发现这些家族的 SERAC1 基因有 2 个纯合突变,导致基因表达减少或缺失。萨里格等人(2013) 认为新生儿肝病是 MEGDEL 综合征表型谱的一个组成部分,并建议将该疾病更名为 MEGDHEL 综合征。发现这些家族的 SERAC1 基因有 2 个纯合突变,导致基因表达减少或缺失。萨里格等人(2013) 认为新生儿肝病是 MEGDEL 综合征表型谱的一个组成部分,并建议将该疾病更名为 MEGDHEL 综合征。

托尔特等人(2013) 报道了一名患有 MEGDEL 的女孩,其父母无关。她在出生第四天出现呼吸困难、拒绝进食和黄疸,并被发现患有代谢性酸中毒,伴有酮尿、高氨血症和肝酶升高。在生命的最初几年,她出现口腔运动障碍、肌张力减退、躯干共济失调、阵发性酮症低血糖和精神运动恶化。脑成像显示出利氏综合征的典型特征。尿液分析显示 3-甲基戊二酸尿症和 3-甲基戊二酸尿症。感音神经性耳聋和视神经萎缩在她青少年时期就变得明显。19岁时,她受到严重影响,患有小头畸形、沟通能力差、无法抬起头以及多处关节问题。

马斯等人(2017) 回顾了 67 名 MEGDHEL 患者的临床特征,其中包括 39 名之前未报告的个体。大多数(64%)家庭是近亲结婚。大多数患者有欧洲血统,尽管有几十名患者来自非洲、亚洲、中东或澳大利亚,这表明 MEGDHEL 是一种泛种族疾病。除了 2 个表型较轻且发病时间较晚的家庭外,所有受影响的个体都表现出惊人的同质表型和病程。16 名患者死亡,平均年龄为 9 ,大部分死于呼吸道感染。在新生儿期,48%的患者出现肝功能障碍和低血糖,肝酶不同程度异常,胆红素升高,严重者还出现凝血障碍。出生后第一年出现肝功能障碍的症状在这一组人群中很常见,但随后就消失了。该疾病的其他症状包括新生儿败血症、肌张力低下和运动发育迟缓。大多数患者在生命的第一年就失去了以前获得的技能。患者患有早发性进行性痉挛、肌张力障碍和口咽运动障碍,大多数(78%)从未学会走路。所有人都有智力障碍,程度从轻度(12%)到重度(73%)不等,几乎所有人(93%)都完全依赖日常生活活动。其他特征包括癫痫(35%)、感音神经性听力障碍(79%)、失语(58%)、视力受损(42%)、视网膜色素改变(6%)、视神经萎缩(25%)、反复呼吸道感染(42%)、脊柱侧凸(39%)和喂养不良(79%),通常需要管饲。不太常见的特征包括短暂性肾小管功能障碍(12%)和心脏异常(7%)。实验室研究显示尿 3-MGA 增加,血清乳酸增加,脑成像显示基底神经节病变,与 Leigh 综合征一致。马斯等人(2017) 的结论是,尽管 MEGDHEL 综合征表现出典型的表现和线粒体疾病的进展过程,但 MEGDHEL 最好归类为伴有继发性线粒体功能障碍的复杂脂质生物合成疾病。然而,组织中的线粒体功能障碍差异很大,并且可能并不显着。实验室研究显示尿 3-MGA 增加,血清乳酸增加,脑成像显示基底神经节病变,与 Leigh 综合征一致。马斯等人(2017) 的结论是,尽管 MEGDHEL 综合征表现出典型的表现和线粒体疾病的进展过程,但 MEGDHEL 最好归类为伴有继发性线粒体功能障碍的复杂脂质生物合成疾病。然而,组织中的线粒体功能障碍差异很大,并且可能并不显着。实验室研究显示尿 3-MGA 增加,血清乳酸增加,脑成像显示基底神经节病变,与 Leigh 综合征一致。马斯等人(2017) 的结论是,尽管 MEGDHEL 综合征表现出典型的表现和线粒体疾病的进展过程,但 MEGDHEL 最好归类为伴有继发性线粒体功能障碍的复杂脂质生物合成疾病。然而,组织中的线粒体功能障碍差异很大,并且可能并不显着。尽管 MEGDHEL 综合征表现出典型的表现和线粒体疾病的进展过程。然而,组织中的线粒体功能障碍差异很大,并且可能并不显着。尽管 MEGDHEL 综合征表现出典型的表现和线粒体疾病的进展过程。然而,组织中的线粒体功能障碍差异很大,并且可能并不显着。

临床变异性

罗本等人(2018) 报道了一个大型近亲伊拉克亲属,其中来自 2 个不同家族分支的 6 个人患有相对轻微的 MEGDEL,作者将其描述为“青少年发病的复杂性遗传性痉挛性截瘫”(SPG)。患者年龄从10岁到27岁不等。所有患者在 2 至 7 岁时均出现轻度认知迟缓、学习障碍和语言流畅性下降。在家族支系 I 中,有 3 名同胞从青春期开始出现缓慢进展的下肢痉挛,但仍保留行走能力。这3名患者还出现热性惊厥。最年轻的同胞在 10 岁时接受检查,除了轻度认知障碍外,没有表现出痉挛、癫痫或任何神经系统症状。在家族分支 II 中,两名受影响的同胞均出现青少年发病的进行性痉挛,更快地发展为四肢痉挛。这些人还存在其他异常,包括肌张力障碍、进行性言语减退和吞咽困难。一名 33 岁的同胞患有感觉运动混合性轴突和脱髓鞘性周围神经病。5 名患者的脑成像显示基底神经节 T2 高信号,与 Leigh 样综合征一致,2 名患者的尿液分析显示 3-MGA 增加了 10 倍。所有患者均无视神经萎缩、耳聋或肝功能衰竭病史;无法获得新生儿期的病史。全外显子组测序鉴定出 SERAC1 基因中的纯合内含子变异(614725.0007)。该突变通过桑格测序得到证实,并与家族中的疾病分离。患者细胞表现出剪接异常且缺乏全长 SERAC1 蛋白,与野生型相比,前列腺素重塑活性也受损。然而,前列腺素失衡比在典型的婴儿期发病的患者中观察到的要轻,这表明伊拉克家族中较温和表型的基础。这些发现扩大了 SERAC1 突变引起的表型,显示了严重程度的临床范围。

▼ 分子遗传学

Wortmann 等人在来自 13 个家族的 15 名患有 3-甲基戊烯酸尿症并伴有耳聋、脑病和 Leigh 样综合征的个体中进行了研究(2012)鉴定了SERAC1基因中的14种不同的纯合或复合杂合突变(参见例如614725.0001-614725.0005)。前 2 个突变通过外显子组测序鉴定,并通过桑格测序确认。Wortmann 等人之前曾报道过其中四名患者(2006)。

在患有 MEGDEL 的患者中,Tort 等人(2013) 鉴定了 SERAC1 基因中的纯合截短突变(R68X; 614725.0006)。该突变是通过外显子组测序发现的,并与家族中的疾病分离。

Maas 等人在 67 名 MEGDHEL 患者中,包括 39 名之前未报告的个体(2017) 鉴定了 41 个 SERAC1 序列变体,其中包括 20 个新变体。这些突变分布在整个基因中,没有热点,尽管有几个反复发生的突变,表明在某些人群中存在创始人效应。大多数突变预计会导致功能丧失,这表明错义突变可能具有更好的耐受性。

▼ 群体遗传学

Maas 等人(2017) 估计全球每年约有 27 名患有 MEGDHEL 的儿童出生。