癫痫,吡哆醇依赖性; EPD

  • 吡哆醇依赖性癫痫;PDE
  • 吡哆醇依赖伴癫痫发作
  • AASA 脱氢酶缺乏症

▼ 描述

吡哆醇依赖性癫痫,其特征是多种癫痫类型的组合,通常发生在出生后的最初几个小时,并且对标准抗惊厥药没有反应,仅对立即服用盐酸吡哆醇有反应。这种依赖性是永久性的,每天补充吡哆醇的中断会导致癫痫发作复发。有些患者表现出发育迟缓。患病率估计为 400,000 至 700,000 分之一(Bennett 等人,2005 年)。

▼ 临床特征

吡哆醇依赖性癫痫首先由 Hunt 等人描述(1954)。Waldinger(1964) 描述了 3 位意大利血统的同胞,他们的吡哆醇依赖性表现为出生时抽搐。提及了之前报告的 4 艘同胞船,其中有超过 1 名受影响的同胞船。贝伊索韦茨等人(1967) 描述了 3 名患有宫内惊厥的同胞。前两名(女性)死于癫痫持续状态。第三个被证明具有吡哆醇依赖性。因此,这是“家族性惊厥障碍,产前或早发”的一种形式(217200)。

Goutieres 和 Aicardi(1985) 报道了 3 例非典型吡哆醇依赖性癫痫发作的患者。在不补充 B6 的情况下,每个人的抽搐发作较晚,或者长达数月的无癫痫发作间隔。该研究结果与之前报告的 9 例病例一起,促使作者敦促对所有 18 个月前发病的癫痫症病例(无论类型如何)进行吡哆醇试验。常染色体隐性遗传得到了父母近亲血亲的支持,一名受影响的女婴的哥哥在 8 个月大时死于不明原因的癫痫持续状态。

贝内特等人(2005) 报告了 6 个北美白人家庭患有吡哆醇依赖性癫痫发作。Battaglioli 等人报告了其中两个家庭(2000)。

米尔斯等人(2006)报道了来自8个无关家庭的13名吡哆醇依赖性癫痫患者。癫痫发作通常在出生第一天开始,但有 1 例病例延迟至 3 周龄。阵挛性癫痫发作、全身强直性癫痫发作和肌阵挛性抽搐均被观察到。除 1 例外,所有病例的癫痫发作均对常用抗惊厥药物产生耐药性,但在用吡哆醇治疗后,癫痫发作立即完全停止。血浆和脑脊液中哌可酸的水平增加。尽管癫痫发作得到了早期且良好的控制,但除 1 名儿童外,所有儿童均表现出轻度到重度的发育迟缓,并伴有精神运动困难和言语迟缓。新生儿期的其他特征包括呼吸窘迫、酸中毒、腹胀和呕吐。其中6个家庭的父母是近亲结婚;这些家庭有荷兰、奥地利、波斯尼亚、土耳其、阿拉伯和亚洲血统。

▼ 遗传

吡哆醇依赖性癫痫表现为常染色体隐性遗传(Mills et al., 2006)。

▼ 诊断

Plecko 等人(2007) 指出,在吡哆醇依赖性癫痫中,哌啶酸(PA) 和 α-氨基己二酸半醛(AASA) 在尿液、血浆和脑脊液中显着升高,因此可以用作该疾病的生物标志物。不再需要停用吡哆醇来确定“明确”EPD 的诊断。给予吡哆醇不仅可以纠正继发性磷酸吡哆醛(PLP) 缺乏症,还可能导致 AASA 和 P6C(哌啶-6-羧酸盐)(可能是有毒化合物)的减少。

Struys(2007)指出,在吡哆醇依赖性癫痫中,血浆哌可酸仅轻度升高,尿液、血浆和脑脊液中AASA的升高是最可靠的诊断依据。在绝大多数病例中,AASA 脱氢酶缺乏是吡哆醇依赖性癫痫的原因;有些病例是由高脯氨酸血症 II 引起的(239510)。

博克等人(2007) 使用基于问卷的临床标准重新评估了 11 名荷兰患者的吡哆醇依赖性癫痫发作的诊断,这些患者之前被诊断为“确定”(4)、“可能”(3) 或“可能”(4) EPD(Been 等,2005)。Bok 等人使用代谢参数(2007) 证实了所有 4 名确诊患者、2 名可能患者、3 名可能 EPD 患者均患有该疾病。患有 EPD 的患者血浆和尿 AASA 升高,而未患有 EPD 的患者 AASA 水平正常。这些患者的血浆 PA 水平也升高,但尿 PA 正常。博克等人(2007) 得出结论,无创尿液 AASA 积累筛查是诊断 EPD 的可靠工具,因此可以避免潜在危险的吡哆醇戒断试验。

Cormier-Daire 等人绘制地图(2000)对5个受影响的家庭进行了遗传连锁分析,其中4个是近亲父母,1个是非近亲父母。他们排除了染色体 2q31 上的 GAD1 基因和 10p23 上的 GAD2 基因(138275) 作为该疾病突变的候选基因。使用微卫星标记的全基因组搜索揭示了与染色体 5q31.2-q31.3 上 5.1-cM 间隔的连锁(标记 D5S2017 的最大 lod 得分为 8.43)。

贝内特等人(2005) 报道了 6 个北美白人小家庭患有吡哆醇依赖性癫痫发作。对 2 个家族进行单倍型分析,有证据表明与染色体 5q31 存在连锁,其中包括 Battaglioli 等人报道的 1 个家族(2000),允许将候选疾病间隔细化至标记 D5S2011 和 D5S2859 之间的 2.2-cM(2.0-Mb) 区域。6 个家族中的 5 个表现出与染色体 5q31 连锁一致的单倍型分离,尽管 lod 得分未达到显着性(标记 D5S2011 的 lod 为 1.87)。1 个家族中排除了与 5 号染色体的连锁,表明遗传异质性。

▼ 分子遗传学

Mills 等人在来自 8 个不相关家庭的患有吡哆醇依赖性癫痫的受影响婴儿中(2006) 鉴定了 ALDH7A1 基因(107323.0001-107323.0007) 中的纯合或复合杂合突变。

在来自 4 个看似无关的荷兰家庭的 7 名患有吡哆醇依赖性癫痫的患者中(Been 等人,2005 年;Bok 等人,2007 年),Salomons 等人(2007) 鉴定了 ALDH7A1 基因中的纯合突变(E399Q; 107323.0001)。

▼ 发病机制

Mills 等人(2006) 确定 ALDH7A1 基因产物是赖氨酸分解代谢的哌可酸途径中的 AASA 脱氢酶。该酶的缺乏会导致癫痫发作,因为累积的 P6C 会与神经递质代谢中重要的辅助因子 PLP 凝结并使其失活。

▼ 群体遗传学

Bennett 等人(2005) 指出,吡哆醇依赖性癫痫的患病率估计为 400,000 至 700,000 分之一。

博克等人(2007)估计荷兰吡哆醇依赖性癫痫发作的发生率为 276,000 分之一。

▼ 历史

吡哆醇依赖性癫痫的缺陷最初被认为存在于谷氨酸脱羧酶-1 基因(GAD1;605363)中(Scriver 和 Whelan,1969;Yoshida 等,1971)。

▼ 动物模型

Pena 等人使用 CRISPR/Cas9 基因编辑(2017) 生成了一个 aldh7a1 缺失的斑马鱼模型,该模型概括了 EPD 的临床和生化特征。从受精后 10 天开始,突变幼虫表现出与癫痫表型一致的特征,包括自发性和复发性癫痫发作、癫痫样电图活动和早期死亡。吡哆醇和 PLP 治疗延长了突变幼虫的寿命,吡哆醇治疗还减轻了癫痫发作的表现。质谱分析显示突变鱼中 EPD 生物标志物的积累,包括 AASA 和 P6C、B6 维生素缺乏症以及低 γ-氨基丁酸水平,表明 aldh7a1 的消除破坏了赖氨酸的降解。赖氨酸补充加剧了突变幼虫的癫痫表型,诱发较早的癫痫发作和死亡。吡哆醇和赖氨酸的联合补充表明 AASA/P6C 存在一个关键的“癫痫诱导”水平,补充赖氨酸可以更快地达到该水平。