微小RNA 33A; MIR33A

MIRN33A
miRNA33A
MIR33

HGNC 批准的基因符号：MIR33A

细胞遗传学位置：22q13.2 基因组坐标（GRCh38）：22:41,900,943-41,901,011（来自 NCBI）

▼ 描述

MicroRNA（miRNA），例如 miRNA33A，是 20 至 23 个核苷酸的 RNA，通过介导 mRNA 翻译的序列特异性抑制来调节转录后基因表达（Lagos-Quintana 等，2001）。

人类中存在两种编码 miR33 同工型的基因：miR33A，位于 22 号染色体上 SREBP2（600481）基因的内含子 16 中，以及 miR33B（613486），位于 17 号染色体上 SREBP1（184756）基因的内含子 17 中。然而，在小鼠中，只有 1 个 miR33 基因，与人类 miR3 一样保守如图3A所示，位于小鼠Srebp2基因的内含子15内。成熟的 miR33A 和 miR33B miRNA 仅存在 2 个核苷酸差异。miR33A 和 miR33B 的靶标之一是胆固醇转运蛋白 ABCA1（600046）（Najafi-Shoushtari 等人，2010；Rayner 等人，2010）。

▼ 克隆和表达

使用定向克隆程序从 HeLa 细胞总 RNA 中鉴定 miRNA，Lagos-Quintana 等人（2001）克隆了 miRNA33A，他们将其称为 miR33。

在研究甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）的基因调节过程中，Najafi-Shoushtari 等人（2010）鉴定了 SREBP2 基因内含子 16 内的 miR33A 基因。纳杰菲-舒什塔里等人（2010）给出了成熟 miRNA33A 的序列为 GUGCAUUGUAGUUGCAUUGCA。通过定量 RT-PCR，他们发现 miR33A 在所有检查的人体组织中都有表达，其中心脏、卵巢、子宫颈、前列腺、脾脏和胎盘中的水平最高。纳杰菲-舒什塔里等人（2010）指出 miR33A 似乎与其宿主基因 SREBP2 共表达。

▼ 基因功能

甾醇调节元件结合蛋白 SREBP1 和 SREBP2 是参与胆固醇生物合成和摄取的基因的关键转录调节因子。纳杰菲-舒什塔里等人（2010）证明，嵌入 SREBP 基因内含子的 miR33A 和 miR33B 靶向三磷酸腺苷结合框转运蛋白 A1（ABCA1；600046），这是高密度脂蛋白（HDL）合成和反向胆固醇转运的重要调节因子，用于转录后抑制。在小鼠和人类细胞系中对 miR33 进行反义抑制会导致 ABCA1 表达上调并增加胆固醇流出，而给小鼠注射西式饮食的锁定核酸反义寡核苷酸会导致血浆 HDL 升高。纳杰菲-舒什塔里等人。

雷纳等人（2010）证明 miR33 调节参与细胞胆固醇转运的基因的表达。在小鼠和人类细胞中，miR33 抑制 ATP 结合框转运蛋白 ABCA1 的表达，从而减弱胆固醇流出至载脂蛋白 A1（107680）。miR33 在人源细胞中强烈抑制 NPC1（607623）蛋白，而在小鼠细胞中 miR33 仅适度抑制 Npc1 蛋白水平，并且对 Npc1 mRNA 水平没有影响。在小鼠巨噬细胞中，miR33 还靶向 Abcg1（603076），减少胆固醇流出至新生 HDL。然而，用 miR33 转染人巨噬细胞、肝细胞和内皮细胞对 ABCG1 蛋白没有检测到影响。保守图谱分析显示，ABCG1 3 素非翻译区（UTR）中 miR33 的推定靶位点仅存在于小鼠和大鼠中。在人类 NPC1 中发现了第二个 miR33 结合位点，突显了 miR33 对胆固醇代谢基因的物种特异性调节。这些和其他实验确定 ABCA1 和 NPC1 是 miR33 的保守靶标，而 ABCG1 是仅在小鼠中的靶标。雷纳等人（2010）得出结论，miR33 似乎可以调节肝脏中 HDL 的生物发生和细胞胆固醇流出。

MiR33A和miR33B是内含子miRNA，其编码区分别嵌入甾醇反应元件结合蛋白基因SREBF2和SREBF1中。这些 miRNA 抑制胆固醇转运蛋白 ABCA1 的表达，而胆固醇转运蛋白 ABCA1 是 HDL 生物合成的关键调节因子。小鼠研究表明，拮抗 miR33a 可能是提高血浆 HDL 水平和预防动脉粥样硬化的有效策略；然而，由于小鼠缺乏 miR33b（仅存在于中型和大型哺乳动物的 SREBF1 基因中），因此将这些发现推断到人类身上会变得复杂。雷纳等人（2011）在非洲绿猴中，系统性递送靶向 miR33a 和 miR33b 的抗 miRNA 寡核苷酸可增加 ABCA1 的肝脏表达，并诱导血浆 HDL 水平在 12 周内持续增加。值得注意的是，该非人灵长类动物模型中的 miR33 拮抗作用还增加了参与脂肪酸氧化的 miR33 靶基因的表达（CROT，606090；CPT1A，600528；HADHB，143450；和 PRKAA1，602739），并减少了参与脂肪酸合成的基因的表达（SREBF1；FASN，600212；ACLY，108） 728；和 ACACA，200350），导致极低密度脂蛋白（VLDL）相关甘油三酯的血浆水平显着抑制，这一发现以前未在小鼠中观察到。雷纳等人（2011）得出的结论是，他们的结果在与人类高度相关的模型中证实，药物抑制 miR33a 和 miR33b 是一种有前途的治疗策略，可以提高血浆 HDL 和降低 VLDL 甘油三酯水平，用于治疗增加心血管疾病风险的血脂异常。在该非人灵长类动物模型中，miR33 拮抗作用还增加了参与脂肪酸氧化的 miR33 靶基因的表达（CROT，606090；CPT1A，600528；HADHB，143450；和 PRKAA1，602739），并减少了参与脂肪酸合成的基因的表达（SREBF1；FASN，600212；ACLY，108728）；和 ACACA，200350），导致极低密度脂蛋白（VLDL）相关甘油三酯的血浆水平显着受到抑制，这是以前在小鼠中未观察到的发现。雷纳等人（2011）得出的结论是，他们的结果在与人类高度相关的模型中证实，药物抑制 miR33a 和 miR33b 是一种有前途的治疗策略，可以提高血浆 HDL 和降低 VLDL 甘油三酯水平，用于治疗增加心血管疾病风险的血脂异常。在该非人灵长类动物模型中，miR33 拮抗作用还增加了参与脂肪酸氧化的 miR33 靶基因的表达（CROT，606090；CPT1A，600528；HADHB，143450；和 PRKAA1，602739），并减少了参与脂肪酸合成的基因的表达（SREBF1；FASN，600212；ACLY，108728）；和 ACACA，200350），导致极低密度脂蛋白（VLDL）相关甘油三酯的血浆水平显着受到抑制，这是以前在小鼠中未观察到的发现。雷纳等人（2011）得出的结论是，他们的结果在与人类高度相关的模型中证实，药物抑制 miR33a 和 miR33b 是一种有前途的治疗策略，可以提高血浆 HDL 和降低 VLDL 甘油三酯水平，用于治疗增加心血管疾病风险的血脂异常。600528；哈德布，143450；和 PRKAA1，602739）并减少参与脂肪酸合成的基因（SREBF1；FASN，600212；ACLY，108728；和 ACACA，200350）的表达，导致极低密度脂蛋白（VLDL）相关甘油三酯的血浆水平显着抑制，这是以前在小鼠中未观察到的发现。雷纳等人（2011）得出的结论是，他们的结果在与人类高度相关的模型中证实，药物抑制 miR33a 和 miR33b 是一种有前途的治疗策略，可以提高血浆 HDL 和降低 VLDL 甘油三酯水平，用于治疗增加心血管疾病风险的血脂异常。600528；哈德布，143450；和 PRKAA1，602739）并减少参与脂肪酸合成的基因（SREBF1；FASN，600212；ACLY，108728；和 ACACA，200350）的表达，导致极低密度脂蛋白（VLDL）相关甘油三酯的血浆水平显着抑制，这是以前在小鼠中未观察到的发现。雷纳等人（2011）得出的结论是，他们的结果在与人类高度相关的模型中证实，药物抑制 miR33a 和 miR33b 是一种有前途的治疗策略，可以提高血浆 HDL 和降低 VLDL 甘油三酯水平，用于治疗增加心血管疾病风险的血脂异常。导致极低密度脂蛋白（VLDL）相关甘油三酯的血浆水平显着受到抑制，这一发现以前从未在小鼠中观察到。雷纳等人（2011）得出的结论是，他们的结果在与人类高度相关的模型中证实，药物抑制 miR33a 和 miR33b 是一种有前途的治疗策略，可以提高血浆 HDL 和降低 VLDL 甘油三酯水平，用于治疗增加心血管疾病风险的血脂异常。导致极低密度脂蛋白（VLDL）相关甘油三酯的血浆水平显着受到抑制，这一发现以前从未在小鼠中观察到。雷纳等人（2011）得出的结论是，他们的结果在与人类高度相关的模型中证实，药物抑制 miR33a 和 miR33b 是一种有前途的治疗策略，可以提高血浆 HDL 和降低 VLDL 甘油三酯水平，用于治疗增加心血管疾病风险的血脂异常。

▼ Mapping

Gross（2008）根据成熟 MIR33A 序列与基因组序列的比对（构建 36.1），将 MIR33A 基因对应到染色体 22q13.2。

▼ 进化

布朗等人（2010）指出 miR33A/B 基因表现出显着程度的进化保守性。成熟 miR33A 的前体存在于许多动物物种的 SREBP2 的同一内含子中，包括大型和小型哺乳动物、鸡和青蛙。果蝇果蝇的单个 SREBP 样基因中甚至存在完全保守的 miR33A 成熟形式。后者最为引人注目，因为昆虫不合成甾醇。它们的单一 SREBP 基因控制脂肪酸的产生。此外，果蝇基因组不包含ABCA1。与 SREBP2 中 miR33A 的一致保守性相反，SREBP1 中 miR33B 的进化保守性存在差距。大型哺乳动物的 SREBP1 基因编码 miR33B，但小型哺乳动物（大鼠和小鼠）或鸡的 Srebp1 基因中没有 miR33b 的踪迹。