威尔逊病; WND

WD
肝豆状核变性

▼ 描述

威尔逊病是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是细胞内肝铜大量积聚，随后出现肝脏和神经系统异常。

德比等人（2007）详细回顾了威尔逊病的分子发病机制。

▼ 临床特征

在威尔逊病中，基底神经节和肝脏会发生变化，分别表现为神经系统表现和肝硬化体征。铜代谢紊乱在某种程度上参与了该机制。血清中铜蓝蛋白（117700）含量较低。Shokeir 和 Shreffler（1969）提出了这样的假设：铜蓝蛋白在铜向细胞色素氧化酶等含铜酶的酶促转移中发挥作用。支持这一假设的是威尔逊病中细胞色素氧化酶活性水平显着降低以及杂合子适度减少的发现。

Kayser-Fleischer 环是角膜周边的深铜色环，常见于威尔逊病，被认为代表铜沉积。Bearn 和 McKusick（1958）以及 Whelton 和 Pope（1968）描述了威尔逊病患者的指甲呈蓝色月牙。这些可能与凯泽-弗莱舍环具有相同的意义，并且可能通过相同的机制产生。高钙尿症和肾钙质沉着症在威尔逊病患者中并不少见。Litin 等人首先报道了与这种疾病相关的高钙尿症（1959）。维伯斯等人（1979）观察到 54 名威尔逊病患者中有 7 名患有肾结石。青霉胺治疗后，3 名患者尿钙排泄量下降至正常值，但 3 名患者高钙尿症持续存在。 Azizi 等（1989）将高钙尿症和肾结石描述为威尔逊病的症状，并假定肾小管钙重吸收缺陷。霍普等人（1993）描述了一名 17 岁男性，有 6 年高钙尿症、肾钙质沉着症和肾结石病史，最终被诊断为威尔逊病。

Bearn（1960）提出，来自东欧的犹太WND患者与其他群体的患者不同，发病年龄较晚，病情一般较轻，血清铜和血清铜蓝蛋白水平“特别容易达到正常浓度”。博纳-塔米尔等人（1990）对以色列威尔逊病进行了全面分析。

Cox 等人对 28 个加拿大家庭进行了一项研究（1972）认为威尔逊病至少有 3 种形式。在一种罕见的“非典型形式”中，杂合子的铜蓝蛋白水平约为正常水平的 50%。该基因可能源自德国门诺派。在两种典型形式中，杂合子具有正常的铜蓝蛋白水平，尽管可以通过血清和铜蓝蛋白中放射性铜的再现减少来识别它们。作者将这两种“典型形式”称为斯拉夫型和青少年型。斯拉夫型发病年龄较晚，主要是神经系统疾病。青少年型多见于西欧人和其他几个民族，在 16 岁之前发病，通常是一种肝脏疾病。查亚等人（1987）证明 4 名威尔逊病患者（对照组的 44%）的铜蓝蛋白基因转录减少。铜蓝蛋白水平低是新生儿的正常现象（Shokeir，1971）。

在以色列，帕斯韦尔等人（1977）观察到，阿拉伯患者比犹太患者发病年龄更早，病程更严重。在两个民族的家庭中，发病年龄和疾病类型表现出密切的相关性。因此，作者得出结论，种族间差异可能反映了不同的突变。

菲茨杰拉德等人（1975）描述了一位患有肝病的 57 岁男性，他们认为该肝病代表威尔逊病。罗斯等人（1985）描述了一名患者，他在 51 岁时被发现患有肝脾肿大，在 52 岁时出现手部震颤，在 55 岁时手部灵活性出现困难。威尔逊病的诊断是在 58 岁时根据尿液、血清和肝铜研究以及肝脏组织学做出的，尽管没有 Kayser-Fleischer 环。对于 30 岁以上患有肝病且无神经系统体征的患者，通常不考虑威尔逊病。丹克斯等人（1990）报道了4例这样的病例：2名男性，年龄分别为43岁和48，2名女性，年龄分别为44岁和58岁。其中58岁的女性患病仅1周，36小时后因急性肝肾衰竭死亡。她的姐姐 28 岁时死于肝硬化和肝功能衰竭。酒精摄入量极少或完全避免。无法识别任何已知的肝炎病毒，也未检测到自身抗体。

Kuan（1987）证明了威尔逊病心肌受累的表现。威尔逊病中软骨钙质沉着症和骨关节炎的发生可能是由于铜蓄积，类似于血色素沉着症的关节病（HFE；235200）（Menerey等人，1988）。

斯塔罗斯塔-鲁宾斯坦等人（1987）将临床表现与大脑磁共振成像（MRI）的结果相关联。范·瓦森纳·范·霍尔等人（1995）还使用颅脑 MRI 来研究 WND 患者。尽管 MRI 扫描最引人注目的发现是全身性脑萎缩中基底神经节的异常，但他们也注意到一些 WND 患者存在细微的白质异常，特别是齿状核红丘脑、脑桥小脑和皮质脊髓束。

来自斯洛文尼亚的 Ferlan-Marolt 和 Stepec（1999）报告了一名 24 岁女性患有暴发性威尔逊型肝炎，伴有溶血性贫血，并导致几周内死亡。据说凯瑟-弗莱舍环不存在，并且在生命最后几天出现肝衰竭导致的扑动性震颤之前，没有神经系统异常。

顾等人（2000）研究了威尔逊病肝组织中的线粒体功能和乌头酸酶活性，并将结果与一系列健康对照和无威尔逊病患者的结果进行了比较。有证据表明威尔逊病患者的肝脏存在严重的线粒体功能障碍。酶活性降低如下：复合物I下降62%，复合物II+III下降52%，复合物IV下降33%，乌头酸酶下降71%。这些缺陷似乎并非继发于青霉胺的使用、胆汁淤积或肝细胞合成功能不良。顾等人（2000）指出酶缺陷的模式表明自由基形成和氧化损伤可能通过线粒体铜积累介导，在威尔逊病发病机制中很重要，

威尔逊病和血色素沉着病（235200）的特点分别是铁和铜在肝脏沉积过多，会产生氧化应激并增加患肝癌的风险。由于非肿瘤人体组织中 p53 突变等位基因（191170）的频率可能是氧自由基损伤的生物标志物，并可识别癌症风险增加的个体，Hussain 等人（2000）确定了 WND 和血色素沉着病患者的非肿瘤肝组织中 p53 突变等位基因的频率。与正常对照的肝脏样本相比，WND病例的肝组织中密码子249处的G:C到T:A颠换、密码子250处的C:G到A:T颠换和C:G到T:A颠换的频率较高，血色素沉着症病例的肝组织中密码子249处的G:C到T:A颠换的频率也较高。60% 的 WND 和 28% 的血色素沉着病病例在肝脏中也表现出较高的诱导型一氧化氮合酶表达，这表明一氧化氮是氧化应激增加的一个来源。结果与血色素沉着症和 WND 中铁和铜超载产生氧/氮物质和不饱和醛导致 p53 肿瘤抑制基因突变的假设一致。

赫德拉等人（2002）报道了一名患有威尔逊病的 13 岁男性，他在病程早期表现出白质脑病。MRI 显示基底神经节和额叶皮质下白质的信号强度增加，随后扩展到顶叶和枕叶。

竹下等人（2002）调查了 2 个患有威尔逊病的家庭，其中同胞表现出不同的临床表型和不同的发病年龄。在第一个家庭中，第二个和第四个男孩分别在 16 岁和 28 岁时出现神经型威尔逊病，第一个女孩在 38 岁时出现肝型威尔逊病。家庭2中，第二个男孩在32岁时出现神经系统症状，被诊断为肝神经型威尔逊病；35岁的第一个女儿在家族筛查中被发现患有肝型。在这两个家族中，受影响的个体都是 ATP7B 基因突变的复合杂合子。在第一个家族中，突变为R778L（606882.0009）和R919G（606882.0014）。在第二个家庭里，

赫卢博卡等人（2002）研究了 42 名威尔逊病患者（19 名男性和 23 名女性，平均年龄 34 +/- 10 岁）和 42 名年龄和性别匹配的健康志愿者。所有受试者均接受完整的超声心动图检查；对 23 名威尔逊病患者进行了 24 小时动态心电图监测。与健康受试者相比，威尔逊病患者的室间隔和左心室（LV）后壁厚度增加。虽然两组的左室质量指数没有差异，但与对照组相比，威尔逊病患者的相对左室壁厚度显着增加。9 名患者（21%）出现左心室同心重塑，1 名患者出现左室肥厚。两组的舒张期充盈和瓣膜异常的频率相当。

荣格等人（2005）报道了一名患有威尔逊病的 17 岁韩国男子，他在出现更典型症状之前至少 6 个月出现多发性神经病。最初症状包括间歇性感觉异常和手脚无力，但感觉检查正常。神经传导研究和腓肠神经活检结果与混合性脱髓鞘和轴突神经病一致。青霉胺、硫酸锌和维生素 B6 治疗导致临床改善。

▼ 诊断

Chowrimootoo 等人（1998）通过测量健康成人和威尔逊病患者的新生儿脐带血样本和静脉血中的铜蓝蛋白亚型，研究了威尔逊病的新生儿诊断。所有新生儿样本中的总铜蓝蛋白水平均降低。然而，血浆亚型仅在威尔逊病患者中显着减少或不存在，而胆汁亚型在健康新生儿和威尔逊病患者中均减少。作者评论说，在发生严重组织损伤之前，测量脐带血或干血斑中的铜蓝蛋白亚型可能有助于新生儿诊断这种情况。

高等人（2000）报告了他们在 1971 年至 1998 年间在澳大利亚两个中心就诊的 30 名诊断为威尔逊病的患者的详细经验。其中 22 名患者患有慢性疾病；其中 22 名患者患有慢性疾病。诊断时的年龄范围为 7 至 58 岁。其中只有 14 名患者（64%）有 Kayser-Fleischer 环；其中 5 例具有低血清铜蓝蛋白浓度和正常尿铜排泄量，2 例具有正常铜蓝蛋白水平和高尿铜排泄量，7 例具有低血清铜蓝蛋白和高尿铜排泄的经典组合。8 名患者出现暴发性肝衰竭，诊断时年龄为 11 至 54 岁；其中只有 6 例有 Kayser-Fleischer 环，7 例血清铜蓝蛋白低，其中 4 例尿铜排泄量升高。其他人则无尿。对这 8 名患者的肝脏检查（无论是尸检时还是移植后）均显示肝硬化和铜含量升高。高等人（2000）评论说，威尔逊病的诊断取决于铜代谢异常的临床和实验室证据的评估，但没有任何单一特征是孤立可靠的。此外，作者建议任何年龄的任何出现异常肝脏或神经系统异常的患者都应考虑威尔逊病。

菲尔内斯等人（2001）根据死者电动剃须刀上残留的皮肤细胞描述了威尔逊病的尸检（火葬后）诊断。Foye（2001）和 Kuruvilla（2001）对这些作者提出了质疑，指出该男子的 DNA 没有添加任何新信息，因为在该男子的父亲和 2 个孩子中发现了相同的突变。Foye（2001）评论说，随着可用测试的数量不断增加，“我们必须始终记住，在每种情况下首先停下来，不仅询问是否可以进行特定测试，而且询问是否应该进行。” Kuruvilla（2001）指出，该男子在去世前至少 10 年患有运动障碍，并向医生提出帕金森病症状和肝硬化的严重表现。

Ferenci（2006）回顾了威尔逊病患者 ATP7B 基因突变的地理分布，以改进威尔逊病的基因诊断。欧洲患者中最常见的突变是 H1069Q（606882.0006）。5 素区（606882.0010）中独特的 15 bp 缺失在撒丁岛很常见。M645R（606882.0020）在西班牙常见，R778L（606882.0009）常见于东亚患者。Ferenci（2006）还提出了诊断威尔逊病的临床算法。

产前诊断

科苏等人（1992）展示了如何利用侧翼标记通过连锁原理对这种疾病进行产前诊断。在给出的例子中，胎儿受到影响的概率估计仅为 0.007。

▼ 临床管理

Sokol 等人（1985）通过原位肝移植成功治疗了一名患有暴发性威尔逊病的 13 岁女孩。波尔森等人（1987）报道原位肝移植后 3 或 4 个月内神经功能显着改善。然而，瓜里诺等人（1995）发表了一名接受原位肝移植治疗的男性病例，该患者术后出现脑桥中央和脑桥外髓鞘溶解，并在肝移植后 19 个月出现新的锥体外系症状。

林加姆等人（1987）表明患有威尔逊病的儿童的神经系统异常可以在一定程度上得到逆转。在一些患者中，由于青霉胺的副作用，需要用三乙烯四胺（TETA）替代青霉胺。威尔逊病可通过 3 种药物中的任意一种有效治疗：D-青霉胺、trien 或醋酸锌（Brewer 等，1987）。布鲁尔等人（1994）描述了通过同胞筛查确定的 13 名症状前患者使用醋酸锌的成功治疗。数年锌治疗后的肝铜水平可能保持不变、下降或暂时上升。这是锌诱导肝金属硫蛋白的反映，其将铜隔离在无毒池中。肝铜水平不应用于管理治疗。锌疗法可以很好地保护肝功能，Brewer 等人（1994）在这 13 名患者中观察到没有锌中毒。布鲁尔等人（1994）报道没有患者出现与威尔逊病相关的症状。然而，朗等人（1993）报道了一位 30 岁的患者，在锌治疗的第一个月结束时病情恶化并死于肝昏迷。Hoogenraad（1994）对 Lang 等人报道的患者病情恶化中锌是否起因果作用表示怀疑（1993）。Hoogenraad（1994）对 Lang 等人报道的患者病情恶化中锌是否起因果作用表示怀疑（1993）。Hoogenraad（1994）对 Lang 等人报道的患者病情恶化中锌是否起因果作用表示怀疑（1993）。

德维萨等人（1995）描述了一名患有威尔逊病的妇女顺利怀孕并生下了健康的新生儿，该妇女因使用 D-青霉胺时出现肾病而一直服用口服铜螯合剂曲恩汀（三乙烯四胺二盐酸盐）。Hartard 和 Kunze（1994）报道了一名威尔逊病患者在怀孕前 3 年和怀孕期间接受 D-青霉胺和硫酸锌治疗后成功怀孕。

布鲁尔等人（1998）提供了对 141 名有症状和症状前的威尔逊病患者进行锌维持治疗长期随访的数据。根据这些数据，他们得出结论，锌作为单一疗法是有效的，并且毒性较低。作者还提供了关于锌治疗患有威尔逊病的儿童和孕妇的有限数据，这些数据也表明其疗效和低毒性。

LeWitt（1999）观察到，“虽然威尔逊氏病的治疗遵循所有临床神经病学中一些最合乎逻辑的治疗策略，但从大脑（和其他地方）去除铜的最佳方法尚未达成共识。” Walshe（1999）为青霉胺的使用辩护，Brewer（1999）的文章指出，青霉胺的作用现已进入第五个十年，但仍然存在很大争议。Brewer（1999）建议青霉胺不应用作威尔逊病的初始治疗。他列举了一些青霉胺导致病情恶化的例子。他赞成使用醋酸锌来维持威尔逊病的治疗，并提到了其他替代疗法。

通过遗传分析，吴等人（2003）确定了 17 名患有威尔逊病的症状前患者。对 14 名患者进行 3 至 5 年的锌预防治疗后，尿铜水平下降，这表明铜代谢得到了有效控制。到研究期结束时，没有患者出现威尔逊病的临床症状或锌疗法的不良反应。相比之下，3名拒绝治疗的患者出现了疾病症状进展。吴等人（2003）的结论是，对高危个体进行症状前 DNA 诊断和锌疗法是有效的治疗方法。

出现神经系统症状的威尔逊病患者的治疗很困难，因为青霉胺常常使他们的神经系统恶化，而锌的作用缓慢。布鲁尔等人（2003）对 55 名未经治疗的患有神经性威尔逊病的患者进行了一项开放标签研究，并用四硫代钼酸盐治疗他们，剂量从 120 到 410 毫克/天不等，持续 8 周，然后随访 3 年。只有 2 名接受四硫代钼酸盐治疗的患者（4%）表现出神经功能恶化，而接受青霉胺治疗的患者中估计有 50% 的患者出现神经功能恶化。22 名新患者中有 5 名出现骨髓抑制，3 名出现转氨酶升高。这些指趾高于最初的 33 名患者，似乎主要是由于剂量增加更快。布鲁尔等人（2003）得出结论，四硫代钼酸盐对出现神经系统表现的威尔逊病患者显示出优异的疗效。随着剂量的快速增加，可能会出现骨髓抑制或转氨酶升高的不良反应。

Brewer 等人对 48 名患有威尔逊病神经系统表现的患者进行了一项随机对照双盲研究（2006）得出结论，对于保护神经功能，四硫代钼酸盐是比曲恩汀更好的选择。在为期 8 周的研究中，接受曲恩汀治疗的 23 名患者中有 6 名（26%）出现神经功能恶化，而接受四硫代钼酸盐治疗的 25 名患者中有 1 名（4%）出现神经功能恶化。

阿尔瓦雷斯等人（2010）描述了四硫代钼酸盐（TM）如何抑制调节铜生理学的蛋白质。晶体学结果表明，药物与金属伴侣 Atx1（602270）复合物的惊人稳定性源于硫桥铜-钼簇的形成，这让人想起在钼和铁硫蛋白中发现的簇。光谱研究表明，该簇在溶液中稳定，与从 TM 治疗的威尔逊病动物模型中分离出的生理簇相对应。最后，机理研究表明药物金属伴侣抑制铜转运蛋白之间的金属转移功能。阿尔瓦雷斯等人（2010）得出的结论是，他们的结果与 TM 可以直接、可逆地下调铜向分泌型金属酶的输送的模型一致。

▼ 测绘

在一个大型近交系中，有两代受影响者，Frydman 等人（1985）研究了 WND 与 27 个常染色体标记的连锁。在 13 号染色体上 WND 和酯酶 D 连锁，在 theta = 0.06 处发现 Lod 得分为 3.21。在证明中添加的注释中，他们表明他们已经键入了与 WND 无关的第二个 10 成员同胞关系；theta = 0 时的最大 lod 得分为 1.48，theta = 0.04 时的综合最大 lod 得分为 4.55。博纳-塔米尔等人（1985, 1986）通过对另一个近交群体（2 个不相关的德鲁兹家族）的研究证实了 WND 和酯酶 D 的联系。θ = 0.03 时的综合对数值为 5.49。博纳-塔米尔等人（1986）通过证明与 13 号染色体上的 DNA 标记的连锁，证实了威尔逊病的定位；他们的研究表明 WND 基因座位于 ESD 基因座的远端。尤兹巴西扬-古尔坎等人（1988）证实了与 13 号染色体上标记的连锁，威尔逊病与 D13S1 连锁的最大 lod 得分为 2.189，θ = 0.06。一个信息非常丰富的血统是西班牙裔。受影响人群的血清铜蓝蛋白水平正常或低于正常水平（仅约 15% 的 WND 患者有此发现）的一个谱系显示出负的 lod 评分。先证者未服用口服避孕药，并且不存在已知的铜蓝蛋白诱导因子。这个家庭有俄罗斯犹太背景。通过遗传连锁研究，Bowcock 等人（1988）将 WND 基因座的分配范围缩小到 13q14-q21。法雷尔等人（1988）探索了使用连锁遗传标记来识别携带者、正常人和症状前受影响者。发现杂合子中血清铜浓度平均显着下降，但血清铜浓度的其他来源变化要大得多，并且排除了使用血清铜进行载体检测。与 WND 基因型无关的家族因素似乎是未受影响人群中铜蓝蛋白水平变化的一个主要因素。无花果等人（1989）没有发现与 ESD 的重组，并发现与几个 RFLP 的联系。通过 ESD 和 1 个密切相关的 RFLP，他们可以定义携带者状态或排除大多数未受影响同胞中的纯合性。WND 基因座与 13q14 上的 ESD 的连锁首先是通过在中东起源的家族中使用酯酶 D 的同工酶多态性进行的研究显示的。Houwen 等人使用 ESD cDNA 检测到的 RFLP（1990）在对 17 个西北欧血统家庭的分析中无法证实这一报道的密切联系。然而，在 63 个减数分裂中未检测到与位于 13q21 更远端的标记 D13S12 连锁的信息交换。数据证实了 WND 分配给 13q14-q21。然而，它的定位似乎比之前报道的更远离 ESD。Scheffer 等人在一项针对 20 个家庭的研究中（1992）发现 D13S31 是最近的近端标记，D13S55 和 D13S26 是最近的远端标记。他们在一个家族中发现了 WND 和 D13S31 之间的交叉，在另一个家族中发现了 WND 和 D13S55 之间的交叉。这些交叉位点可用作新染色体 13q14-q21 标记的参考点，以更准确地绘制 WND 基因座。使用 D13S31 和 D13S59（最近的近端和远端标记，分别针对 WND 基因座）在染色体畸变的荧光原位杂交研究中，Kooy 等人（1993）确定威尔逊病位点位于带 q14.3 和 q21.1 的交界处。Thomas 等人在 51 个患有威尔逊病的家庭中（1994）研究了 13q14.3 区域 CA 二核苷酸重复多态性的 DNA 单倍型。他们发现 3 个标记（D13S314、D13S133 和 D13S316）在携带 WND 突变的染色体上显示出非随机分布。他们还发现，这3个标记的单倍型在北欧家庭的WND和正常单倍型之间具有高度显着的差异。Thomas 等人在 51 个患有威尔逊病的家庭中（1994）研究了 13q14.3 区域 CA 二核苷酸重复多态性的 DNA 单倍型。他们发现 3 个标记（D13S314、D13S133 和 D13S316）在携带 WND 突变的染色体上显示出非随机分布。他们还发现，这3个标记的单倍型在北欧家庭的WND和正常单倍型之间具有高度显着的差异。Thomas 等人在 51 个患有威尔逊病的家庭中（1994）研究了 13q14.3 区域 CA 二核苷酸重复多态性的 DNA 单倍型。他们发现 3 个标记（D13S314、D13S133 和 D13S316）在携带 WND 突变的染色体上显示出非随机分布。他们还发现，这3个标记的单倍型在北欧家庭的WND和正常单倍型之间具有高度显着的差异。

▼ 分子遗传学

Bull 等人（1993）鉴定了 2 名威尔逊病患者，他们的 ATP7B 基因（606882.0001）编码区内有 7 bp 缺失，是纯合子。坦齐等人（1993）在无关的威尔逊病患者中鉴定出 ATP7B 基因中的 4 个突变：2 个错义突变（606882.0002-606882.0003）和 2 个导致基因产物截短的移码突变（606882.0004-606882.0005）。这些突变是在主要来自美国的 50 个不相关的家庭、来自俄罗斯的 18 个不相关的家庭和来自西西里岛的 5 个可能不相关的家庭中发现的。显然，布尔等人（1993）和 Tanzi 等人（1993）孤立分离出相同的基因，该基因令人信服地是威尔逊病的一个突变体。

托马斯等人（1995）回顾了 ATP7B 基因中发现的突变。他们的发现表明威尔逊病的发病年龄跨度很大，可能比以前认为的典型年龄更宽。完全破坏该基因的突变可能会在儿童早期产生肝脏疾病，而此时威尔逊病可能不会在鉴别诊断中被考虑。

彼得鲁欣等人（1993）鉴定了跨越威尔逊病区域的 YAC 并从中衍生出粘粒重叠群。从粘粒中产生 13 个微卫星标记，用于研究遗传平衡（连锁不平衡；LD）。在来自俄罗斯农村的 28 个家庭、来自撒丁岛的 43 个家庭以及主要是北美和欧洲血统的 67 个家庭中，在这些标记和 WND 基因座之间检测到强 LD。根据他们的单倍型和突变分析，Petrukhin 等人（1993）预测，大约一半的威尔逊病突变在美国和俄罗斯人群中是罕见的。

鉴于在跨越超过 80 kb 基因组 DNA 的基因中寻找突变非常困难，单倍型数据作为突变检测的指南非常重要。托马斯等人（1995）对 58 个家族的威尔逊病基因区域进行了单倍型分析。这些单倍型结合了 3 个标记（D13S314、D13S316 和 D13S301），通常对每种不同的突变具有特异性。单倍型数据表明，可能仍有多达 20 个突变未被识别；当时总共鉴定出25种致病突变。

▼ 基因型/表型相关性

Gromadzka 等人（2005）研究了 142 名患有威尔逊病的波兰患者，并鉴定了 ATP7B 基因中的 26 个突变：11 个截短突变、14 个错义突变和 1 个剪接位点突变。与具有 2 个错义突变的个体相比，等位基因上具有 1 或 2 个截短突变的患者的血清铜和铜蓝蛋白水平较低，并且在首次出现疾病症状时更年轻，并且截短突变对表型的影响呈剂量依赖性。格罗马兹卡等人（2005）发现 ATP7B 突变类型与初始疾病表现模式（神经、肝脏或混合）之间没有关联。

▼ 群体遗传学

无花果等人（1995）指出，威尔逊病在全世界的患病率估计为每 100 万人中有 30 例，基因频率为 0.56%，携带者频率为 90 分之一。他们指出，撒丁岛的患病率似乎更高，每年大约发现 10-12 个新病例。无花果等人（1995）分析了 127 名患有威尔逊病的地中海血统患者的突变并定义了染色体单倍型：39 名撒丁岛人、49 名意大利人、33 名土耳其人和 6 名阿尔巴尼亚人。撒丁岛人有5种常见单倍型，意大利人有3种，土耳其人有2种，分别占威尔逊病染色体的85%、32%和30%。他们鉴定了 16 个新突变：8 个移码、7 个错义突变和 1 个剪接缺陷。此外，他们还检测到了 5 个先前描述的突变，例如，

在撒丁岛人群中，一种单倍型占 WND 染色体的 55%（Figus 等，1995）。卢迪亚诺斯等人（1999）描述了 WND 基因的推定启动子和 5-prime 非翻译区，并在撒丁岛 WND 患者中进行了该区域的突变分析，该患者具有最常见的单倍型。他们在具有这种常见单倍型的所有染色体中检测到由 15 个核苷酸缺失（606882.0010）引起的单一突变。加上这种突变，撒丁岛人92%的WD染色体中都发现了分子缺陷。

卢迪亚诺斯等人（1998）对 59 名地中海血统患者进行了 WND 基因突变筛查：26 名意大利大陆人、22 名撒丁岛人、9 名土耳其人和 2 名阿尔巴尼亚人。他们发现了 31 个新突变和 3 个已知突变。大多数患者是复合杂合子。由于致病突变较多，威尔逊病的临床前和产前诊断应结合突变和连锁分析进行。

哈浩等人（1998）对 33 名德国和 10 名古巴无关威尔逊病患者进行了突变分析。常见的 his1069-to-gln（606882.0006）突变占德国系列中所有 WND 染色体的 42%，并且发现单倍型 C 对这种突变具有高度预测性。鉴定出六种先前未描述的 WND 基因突变。在 15 名德国 WND 指数患者和 3 名同胞中，可以确定两种 WND 突变，并尝试建立基因型-表型相关性。his1069-gln 突变纯合子患者表现出几乎完整的临床表现；因此，在这项研究中，his1069 至 gln 的突变与晚期神经系统症状无关。

金等人（1998）在患有威尔逊病的韩国患者中发现了 ATP7B 基因的 3 个新突变。其中之一，arg778 至 leu（R778L；606882.0009），在 8 名无关患者中的 6 名中被发现，等位基因频率为 37.5%。

Park 等人在 120 名无关的韩国威尔逊病患者中进行了研究（2007）在 ATP7B 基因中鉴定出 28 个不同的突变，其中包括 6 个新突变。他们确定 R778L 是最常见的突变，发生在 39.2% 的突变等位基因中。

在韩国人群中，Park 等人（2009）发现 3 种常见 ATP7B 突变 R778L、A874V（606882.0016）和 N1270S（606882.0017）的组合携带频率为 50 分之一（2%）。根据该指趾推断，作者估计韩国人群中威尔逊病的携带率约为二十七分之一，这表明这种疾病比美国白种人人群中更为常见。

冈田等人（2000）分析了 41 个不相关的日本威尔逊病家族（包括 47 名患者）的 ATP7B 基因。他们发现了 21 个突变，其中 9 个是新的。

加西亚-比利亚雷亚尔等人（2000）在来自西班牙加那利群岛的 18 名威尔逊病患者中发现了 ATP7B 基因（L708P; 606882.0023）的始祖突变。十二名患者的突变是纯合的。纯合子患者往往在平均年龄 16 岁时出现神经系统症状。据估计，L708P 突变在 56 代人以前的前西班牙时代就出现在大加那利岛。加西亚-比利亚雷亚尔等人（2000）估计加那利群岛每 2,600 人中就有 1 人患有威尔逊病。

玛格丽特等人（2005）分析了 40 名无关的西班牙威尔逊病患者，并在 35 名（87%）患者中发现了 ATP7B 基因的 21 种不同突变。M645R（606882.0020）突变尤其普遍，在 22 名患者（55%）中发现，这些患者都是 ATP7B 基因突变的复合杂合子。在 6 名 M645R 与无义突变相结合的患者中，该病发病较早，发生在 5 岁至 14 岁之间。

奥利瓦雷斯等人（2001）着手估计美国白种人中威尔逊病的发病率。他们使用 4 项研究的数据确定，美国高加索威尔逊病患者中大约三分之一的威尔逊病突变是 his1069-to-gln（H1069Q; 606882.0006）。然后，他们确定了 2,601 名美国白人新生儿的随机 DNA 样本中这种突变的频率为 0.285%。乘以 3 得出估计威尔逊病杂合子频率为 0.855%，等位基因频率为 0.428%，即 0.00428。这些数据表明，威尔逊病的发病率约为 55,000 名新生儿中就有 1 人患有威尔逊病。95% 的置信区间相当宽泛，范围从大约 18,000 分之一到 700,000 分之一的新生儿。

古普塔等人（2005）分析了来自 62 个无关家庭的印度威尔逊病患者及其一级亲属，并在 ATP7B 基因中鉴定出总共 9 个突变，其中 5 个是新突变。作者指出，不同突变的纯合子预计会产生类似的缺陷蛋白，在器官受累和疾病严重程度方面表现出显着差异；在 1 个家族中，具有同一对突变染色体的 2 个同胞具有显着不同的表型。古普塔等人（2005）表明，可能存在尚未确定的修饰位点，可以解释在威尔逊病患者中观察到的表型异质性。

马克等人（2008）对 65 名无血缘关系的汉族威尔逊病患者的 ATP7B 基因进行了测序，并在 129 条染色体上鉴定出 126 个疾病等位基因（检出率 97.6%）；在 22 条染色体中发现了最常见的突变 R778L（606882.0009）。作者对 660 名健康香港汉族人进行了 R778L 和与 R778L 完全连锁不平衡的 2310C-G SNP 筛查，并鉴定了 3 名两者的携带者；其余 657 人中均未发现任何变异。马克等人（2008）计算出香港汉族威尔逊病的患病率为每 5,400 人中就有 1 人，而东亚特有的 R778L 突变据估计是在 5,500 年前由单一祖先产生的。

王等人（2011）在 73 名中国威尔逊病患者中，有 69 名（69.86%）发现了 38 种不同的致病性 ATP7B 突变。最常见的突变是R778L，占突变等位基因的23.29%，第二常见的突变是I1148T（606882.0025），占突变等位基因的9.59%。

Wallace 和 Dooley（2020）发现，威尔逊病突变数据库（2010）编目并在文献（2010-2017）中报道的 732 个威尔逊病相关 ATP7B 突变中，有 231 个存在于 gnomAD 数据库中，导致 ATP7B 致病等位基因频率为 2.055%，杂合携带率为 25 分之一。gnomAD 中病原体最高的亚群ic等位基因频率是德系犹太人群体（3.005%），致病等位基因频率最低的亚群体是非洲群体（1.245%）。Wallace 和 Dooley（2020）通过将 gnomAD 等位基因频率与每个突变的报告数量进行比较，然后使用变异效应预测算法来评估 ATP7B 突变的外显率/致病性。在排除了预测的低外显率的变体后，

▼ 动物模型

李等人（1991）发现生化和形态学证据表明 Long-Evans Cinnamon（LEC）大鼠是威尔逊病的真实模型。犬铜中毒是一种常染色体隐性遗传疾病，被认为是威尔逊病的真实模型。尤兹巴西扬-古尔坎等人。然而，（1993）发现，在狗中，该疾病与 RB1 基因座（614041）或（5% 重组内） ESD 基因座（133280）无关（13% 重组内）。此外，在小鼠和人类基因组中紧密连锁的ESD和RB1，在犬类基因组中并未发现紧密连锁。

LEC 大鼠在出生后 4 个月左右自发发生急性肝炎，其临床特征与人类暴发性肝炎相似，有时是威尔逊病的特征。这种致命的攻击的幸存者将继续患有慢性肝炎，并且通常在 12 个月或以上时发展为肝细胞癌。LEC大鼠肝脏中的铜含量异常高，可以通过铜螯合剂（例如D-青霉胺）治疗来预防肝炎。吴等人（1994）克隆了与人类威尔逊病基因同源的大鼠基因（Atp7b; 606882）的 cDNA，并用它们鉴定了 LEC 大鼠中该基因的部分缺失。该缺失删除了 3 引物末端编码区的至少 900 个碱基对，包括关键的 ATP 结合结构域，以及延伸到基因下游的区域。

西奥斐洛斯等人（1996）克隆并测序了 ATP7B 基因的鼠同源物。他们证明了“毒奶”（tx）小鼠 Atp7b 基因中的点突变。tx Atp7b 基因的编码序列与 DL 小鼠的序列相同，除了突变序列中的单碱基变化（A4066G）之外。西奥斐洛斯等人（1996）报道称，这种碱基变化导致 Atp7b 蛋白的第八个跨膜结构域内的 met1356 氨基酸替换为 val 氨基酸。西奥斐洛斯等人（1996）回顾了 tx 小鼠疾病的病理生理学。他们指出，tx 是一种常染色体隐性突变，导致出生后第三周开始肝脏铜积累。幼崽出生时就明显缺铜，突变母亲的乳汁也缺铜，导致幼崽持续缺铜。作者指出，在缺陷小鼠肝脏中观察到的病理学与威尔逊病中观察到的肝脏病理学存在显着差异。Huang和Gitschier（1997）指出，tx是指突变母猪的乳汁严重缺乏铜，而“致命乳汁”（lm）则与“致命乳汁”（lm）类似，其中突变母乳的乳汁严重缺乏锌。威尔逊病中母乳中铜缺乏的情况似乎尚未得到研究。小鼠“致命乳汁”中的突变基因是锌转运蛋白 4（602095）。其中突变母猪的乳汁严重缺乏铜，与“致命乳汁”（LM）类似，其中突变母乳的乳汁严重缺乏锌。威尔逊病中母乳中铜缺乏的情况似乎尚未得到研究。小鼠“致命乳汁”中的突变基因是锌转运蛋白 4（602095）。其中突变母猪的乳汁严重缺乏铜，与“致命乳汁”（LM）类似，其中突变母乳的乳汁严重缺乏锌。威尔逊病中母乳中铜缺乏的情况似乎尚未得到研究。小鼠“致命乳汁”中的突变基因是锌转运蛋白 4（602095）。

Menkes 和 Wilson 病基因的小鼠同源物分别是斑驳基因（Atp7a; 300011）和毒奶基因（Atp7b）。这些基因编码类似的铜转运 P 型 ATP 酶。它们在不同的成体组织中以反映疾病表现的模式表达。Kuo 等人使用 RNA 原位杂交（1997）确定了小鼠胚胎发育过程中斑驳和有毒的乳汁转录物的分布。斑驳基因在整个胚胎发生过程中的所有组织中表达，并且在大脑脉络丛中表达尤其强烈。与先前在成人肝脏中不存在或非常低表达的观察结果相反，斑驳在胚胎肝脏中表达。有毒牛奶基因的表达明显更加有限，早期在中枢神经系统、心脏和肝脏中表达。在妊娠后期，在肝脏、肠、胸腺和呼吸道上皮（包括鼻咽、气管和支气管）中清楚地看到有毒的乳转录物。在肺部，有毒乳汁的表达仅限于支气管，而斑驳的表达则呈弥漫性。有毒乳汁和斑驳蛋白的肝脏表达均在实质中，而不是血细胞。这些结果表明，斑驳的基因产物主要在细胞铜水平的稳态维持中发挥作用，而有毒的牛奶基因产物可能专门参与不同组织中不同铜蛋白的生物合成。而斑驳的表情则弥漫开来。有毒乳汁和斑驳蛋白的肝脏表达均在实质中，而不是血细胞。这些结果表明，斑驳的基因产物主要在细胞铜水平的稳态维持中发挥作用，而有毒的牛奶基因产物可能专门参与不同组织中不同铜蛋白的生物合成。而斑驳的表情则弥漫开来。有毒乳汁和斑驳蛋白的肝脏表达均在实质中，而不是血细胞。这些结果表明，斑驳的基因产物主要在细胞铜水平的稳态维持中发挥作用，而有毒的牛奶基因产物可能专门参与不同组织中不同铜蛋白的生物合成。

Buiakova 等人利用同源重组破坏 Atp7b 基因的正常翻译（1999）产生了威尔逊病基因纯合无效突变体的小鼠品系。Atp7b缺失的小鼠表现出肝铜逐渐积累，到5个月大时，其水平增加到正常水平的60倍。在纯合突变体的肾脏、大脑、胎盘和哺乳期乳腺中也观察到铜浓度增加，尽管来自突变体腺体的乳汁缺乏铜。大多数 7 个月以上的动物都会出现类似于肝硬化的形态异常。纯合突变雌性的后代出现了神经系统异常和缺铜特征的生长迟缓。新生纯合无效突变体肝脏中的铜浓度显着降低。因此，作者得出结论，鼠 Atp7b 基因失活会产生一种肝硬化肝病，类似于人类的威尔逊病和小鼠的“有毒牛奶”表型。

寺田等人（1998）使用重组腺病毒介导的基因传递将人 ATP7B cDNA 引入 LEC 大鼠。免疫荧光研究和亚细胞分级研究揭示了肝脏中的转基因表达及其在高尔基体中的定位。此外，由于LEC大鼠中全铜蓝蛋白的合成受到干扰，因此检查了氧化酶活性和铜结合形式的全铜蓝蛋白的血浆水平，以评估ATP7B蛋白在铜转运方面的功能。在接受 ATP7B cDNA 的 LEC 大鼠血浆中发现了全铜蓝蛋白。寺田等人（1998）得出结论，引入的 ATP7B 蛋白可能在与铜蓝蛋白合成相结合的铜转运中发挥作用，并且高尔基体是 ATP7B 蛋白表现其功能的可能部位。

通过研究贝灵顿梗常见的常染色体隐性铜中毒，van de Sluis 等人（1999）确定了一个与进行性肝病有关的新位点。ATP7B 基因定位于犬染色体 22q11，而 CO4107（一种与铜中毒密切相关的微卫星标记）定位于犬染色体 10q26。从含有 CO4107 的 BAC 中鉴定出的转录序列被发现与人类染色体 2p16-p13 表达的基因同源，该区域没有任何位置候选基因。

在小鼠肝细胞中，Lang 等人（2007）证明 Cu（2+）诱导白细胞分泌活化的酸性鞘磷脂酶（SMPD1; 607608），导致红细胞中神经酰胺释放和磷脂酰丝氨酸暴露，这是通过抑制 Smpd1 来阻止的事件。在LEC大鼠中，Smpd1的缺乏或药物抑制可防止Cu（2+）诱导的肝细胞凋亡，并保护大鼠免于急性肝细胞死亡、肝衰竭和早期死亡。威尔逊病患者血浆 SMPD1 水平升高，神经酰胺和磷脂酰丝氨酸阳性红细胞持续增加。朗等人（2007）得出结论，Cu（2+）通过激活酸性鞘磷脂酶和释放神经酰胺来触发肝细胞凋亡，

▼ 历史

1988 年出版了向 SA Kinnier Wilson 博士致敬的文章以及对威尔逊病的全面综述；参见 Marsden 和 Fahn（1988）、Critchley（1988）、Wilson（1988）和 Walshe（1988）。

Walshe（1996）对威尔逊病治疗的历史背景进行了回顾，从存在实际问题的 BAL 开始，继续使用螯合剂 EDTA，结果令人失望，最后使用青霉胺（Walshe, 1956）。几乎一夜之间，威尔逊病成为少数有有效治疗方法的遗传性代谢性疾病之一。这证明了锌盐可以阻止铜进入肠道并具有治疗价值的事实几乎没有引起人们的注意。Hoogenraad 和 van den Hamer（1983）描述了它的用途。第三种“脱铜剂”是 20 世纪 70 年代开发的三乙烯四胺，即二盐酸盐（曲恩汀）。Walshe（1996）指出，开始治疗时的一个主要且可能是意想不到的问题是给出“相当准确的预后”。这可能与大量不同的突变和可能的复合杂合子导致不同的临床综合征和对治疗的不同反应有关。他提出的问题是，一些患者在开始治疗后出现的最初恶化可能是由于自由基的释放超过了身体清除自由基的能力。他表示，同时服用自由基清除剂，例如α-生育酚，可能有助于消除这个问题。他提出了这样的问题：一些患者在开始治疗后最初出现的病情恶化可能是由于自由基的释放超过了身体清除自由基的能力。他表示，同时服用自由基清除剂，例如α-生育酚，可能有助于消除这个问题。他提出了这样的问题：一些患者在开始治疗后最初出现的病情恶化可能是由于自由基的释放超过了身体清除自由基的能力。他表示，同时服用自由基清除剂，例如α-生育酚，可能有助于消除这个问题。