染色体 17p13.3，端粒，重复综合征

手/足裂畸形伴长骨缺陷3；SHFLD3

细胞遗传学定位：17p13.3-p13.1 基因组坐标（GRCh38）：17:0-10,800,000

▼ 临床特征

Richieri-Costa 等人（1987）报道了一个巴西家庭，其中 8 名成员患有各种肢体异常，其中 2 名姐妹是近亲父母的后代，她们有不同的肢体异常：其中一个出现胫骨发育不全-外指综合症，另一个出现单侧双股股骨并伴有单指外露（参见 Gollop-Wolfgang 复合体，228250）。

莱齐罗维茨等人（2008）重新研究了 Richieri-Costa 等人报道的巴西大家庭（1987），其中现在有 9 名个体患有手/足裂畸形（SHFM），并伴有长骨缺陷；4 名患有 SHFM，但没有任何胫骨缺损，3 名同时患有两种情况，2 名仅有单侧胫骨半肢畸形。莱齐罗维茨等人（2008）指出，在这个 4 代家族中观察到了可变表达、不完全外显率和预期现象。

▼

Richieri-Costa 等人先前报道的巴西一个患有 SHFLD3 的大家庭的绘图（1987），莱齐罗维茨等人（2008）进行了连锁分析，并在染色体 17p13.3-p13.1 标记 D17S1533 处或附近获得了最大 2 点 Lod 得分 3.62 和最大多点 Lod 得分 5.03。莱齐罗维茨等人（2008）指出，他们的 SHFLD 基因座完全封闭在 Malik 等人绘制的 MSSD 型 IX 并指基因座中（2005）（见 609432），并指出这两种综合征的表现差异很大，以至于不能排除两种形式都是等位基因的假设。

Armor 等人报告的 3 个不相关的 SHFLD 家族中重复重叠的最小区域（2011）是染色体 17p13.3 上的一个 173 kb 区域，由基因组坐标 956,201-1,128,916（NCBI36）定义。该区域位于 Lezirovitz 等人确定的假定区域内（2008）并包含 BHLHA9（615416）和 ABR（600365） 24 个编码外显子中的 3 个，以及其他假定的转录本。候选区域不包括 YWHAE 基因（605066），并且是 Bruno 等人描述的 17p13.3 的另一个重复的端粒（2010）（参见 613215）。

▼ 分子遗传学

Lezirovitz 等人基于对患有 SHFLD3 的 4 代巴西家庭进行的分离分析和多点 Lod 评分（2008）在标记 D17S1529 和 D17S831 之间定义了一个 3-cM 候选区域，包含 18 个已知基因。候选基因CRK（164762）的测序未发现任何致病突变。

盔甲等人（2011）报道了 3 个患有 SHFLD 的不相关亲属与染色体 17p13.3 的不同但重叠的重复有关。遗传与具有不完全外显率和可变表达性的常染色体显性模式一致。其中一个家庭是门诺派第三代家庭，有 5 人受影响。3 例的异常仅限于手部，2 例还存在胫骨发育不全或发育不全。所有受影响的个体和专性携带者在 17p13.3 处都有 254 kb 的重复。Armor 等人的 12 个重复携带者未受影响（2011）归因于不完全外显。在第二个家庭中，先证者患有多种先天性肢体异常。右手有 6 个掌骨，包括拇指、另外 3 个手指以及第 2 和 3 指之间的深中央裂隙。左手有 5 个掌骨，第三个是双歧，但在其他方面与右侧相似。下肢X光片显示胫骨发育不全。右脚只有4个跖骨和4个脚趾，中央有裂口，左脚有3个跖骨，2个脚趾和中央裂口。先证者和他未受影响的母亲在 17p13.3 都有一个 527 kb 的重复。来自第三个家庭的三名受影响个体在 17p13.3 时获得了 430 kb 的拷贝增益。所有人都患有 SHFLD，上肢和足部受累情况不同，胫骨发育不全，需要截肢和假肢。无法最终确定复制增益是重复还是三倍。没有患者出现神经发育问题。右脚只有4个跖骨和4个脚趾，中央有裂口，左脚有3个跖骨，2个脚趾和中央裂口。先证者和他未受影响的母亲在 17p13.3 都有一个 527 kb 的重复。来自第三个家庭的三名受影响个体在 17p13.3 时获得了 430 kb 的拷贝增益。所有人都患有 SHFLD，上肢和足部受累情况不同，胫骨发育不全，需要截肢和假肢。无法最终确定复制增益是重复还是三倍。没有患者出现神经发育问题。右脚只有4个跖骨和4个脚趾，中央有裂口，左脚有3个跖骨，有2个脚趾和中央裂口。先证者和他未受影响的母亲在 17p13.3 都有一个 527 kb 的重复。来自第三个家庭的三名受影响个体在 17p13.3 时获得了 430 kb 的拷贝增益。所有人都患有 SHFLD，上肢和足部受累情况不同，胫骨发育不全，需要截肢和假肢。无法最终确定复制增益是重复还是三倍。没有患者出现神经发育问题。上肢和足部受累情况不同，胫骨发育不全，需要截肢和假肢。无法最终确定复制增益是重复还是三倍。没有患者出现神经发育问题。上肢和足部受累情况不同，胫骨发育不全，需要截肢和假肢。无法最终确定复制增益是重复还是三倍。没有患者出现神经发育问题。

在一个患有 SHFM 但没有胫骨缺陷的 3 代家庭中，Klopocki 等人（2012）在染色体 17p13.3 上发现了 180 kb 的重复。对患有 SHFLD 的巴西 4 代家庭的分析，最初由 Richieri-Costa 等人报道（1987）并由 Lezirovitz 等人对应到 17p13.3-p13.1（2008），揭示了同一区域的 110 kb 微重复。对另外 54 个非综合征性 SHFM 家庭（包括 11 个长骨缺乏症（SHFLD）病例）的筛查显示，另外 15 个家庭中有 17p13.3 重复，总共 56 个家庭中有 17 个（30%），其中 12 个患有胫骨发育不全和/或发育不全，5 个没有。重复断点是非重复的，重复大小范围为 69 kb 至 594 kb，重叠区域约为 11.8 kb。将这些数据与重叠的 17p13 结合起来。Armor 等人检测到 3 个重复（2011）在 3 个患有 SHFLD 的家族中，将关键区域定位在位置 1,117,153 和 1,128,916 之间，包含单个基因 BHLHA9（615416），一种假定的基本螺旋-环-螺旋转录因子。克洛波茨基等人（2012）观察到高表型变异性，其中一个或多个肢体的外指是常见的临床特征；大约 60% 的受影响个体存在胫骨受累。此外，非外显率很高，在 82 名个体中检测到重复，其中 42 人受到影响，40 人是未受影响的携带者。还观察到明显的性别偏见，受影响的男性（42 人中的 30 人）多于女性（42 人中的 12 人）。克洛波茨基等人（2012）认为 17p 上的重复可以被视为 SHFLD 的易感因素，这对于畸形的发展是必要的，但还不够。Klopocki 等人注意到，在精神发育迟滞和自闭症表现的患者中已经描述了 17p33.3 重复（参见 613215）（2012）指出，对来自该队列的重复患者的评估显示没有自闭症特征或发育迟缓。在接受筛查的初始 56 个家庭 SHFM 队列的其余部分中，在 11 个（20%）个家庭中检测到 10q24 重复（SHFM3；246560），在 5 个（9%）家庭中检测到 TP63（603273）突变（SHFM4；605289）。克洛波茨基等人（2012）指出，对来自该队列的重复患者的评估显示没有自闭症特征或发育迟缓。在接受筛查的最初 56 个家庭 SHFM 队列的其余部分中，在 11 个（20%）个家庭中检测到 10q24 重复（SHFM3；246560），在 5 个（9%）家庭中检测到 TP63（603273）突变（SHFM4；605289）。克洛波茨基等人（2012）指出，对来自该队列的重复患者的评估显示没有自闭症特征或发育迟缓。在接受筛查的最初 56 个家庭 SHFM 队列的其余部分中，在 11 个（20%）个家庭中检测到 10q24 重复（SHFM3；246560），在 5 个（9%）家庭中检测到 TP63（603273）突变（SHFM4；605289）。