耳聋，常染色体显性遗传 7; DFNA7

常染色体显性遗传性耳聋 7（DFNA7） 是一种进行性感音神经性听力损失，发病年龄和严重程度差异很大，甚至在家庭内部也是如此。发病年龄从先天到中年不等。一些患者可能伴有眩晕（Wesdorp 等人，2018 年总结）。

▼ 临床特征

Fagerheim 等人（1996） 描述了一个患有常染色体显性非综合征性进行性高音听力损失的挪威大家庭。大多数受影响的家庭成员在连续接受听力图检查后发现，到 15 岁时听力损失均超过 45 分贝。在这个家族中进行了连锁分析（参见作图），但没有进行额外的遗传和 DNA 研究。

韦斯多普等人（2018） 报告了 2 个荷兰裔无亲缘关系的大家庭，其中 7 人患有常染色体显性非综合征性感音神经性听力损失。即使在家庭内部，发病年龄和表型也有很大差异。2例无血缘关系的患者在出生时发病，1例在儿童期发病，1例在青春期发病，3例在26至35岁之间发病。大多数患者的听力损失是进行性的，从轻微到严重，并伴有向下倾斜的听力图。4 名患者有前庭受累，并有反射减弱的证据，表现为眩晕和耳鸣；动眼神经测试正常。

▼ 遗传

Wesdorp 等人报告的 DFNA7 在家族中的遗传模式（2018）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

在一个患有常染色体显性遗传性非综合征性进行性高音听力损失的挪威大家庭中，Fagerheim 等人（1996） 发现该疾病与染色体 1q21-q23 存在关联。使用微卫星标记 D1S196 在 theta = 0 处获得的最大 lod 分数为 7.65。法格海姆等人（1996）报道有几个候选基因位于1q21-q23，包括LMX1A和POU2F1（164175）。他们指出，POU3F4 基因（300039） 与 X 连锁耳聋（304400） 相关，并且 POU2F1 基因位于 1 号染色体上，距离 D1S196 标记仅 0.8 cM，该标记在 DFNA7 中给出了最高的 lod 分数。他们进一步指出，POU 基因编码一个具有 3 个共同结构域的 DNA 结合转录因子家族。据报道，POU2F1 基因在大鼠胚胎发生过程中在耳蜗中表达，

▼ 分子遗传学

Wesdorp 等人在 2 个不相关的荷兰家庭中受 DFNA7 影响的成员中（2018） 在 LMX1A 基因中高度保守的残基处发现了杂合错义突变（V241L，600298.0001 和 C97S，600298.0002）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，作者假设单倍体不足是一种发病机制。然而，韦斯多普等人（2018）指出Lmx1a杂合突变小鼠具有正常听力（参见动物模型和Steffes等人，2012），这不支持单倍剂量不足作为疾病机制。

▼ 动物模型

Bergstrom 等人（1999） 描述了隐性“dreher”（dr） 突变小鼠的表型，后来证明这是由 Lmx1a 基因突变引起的（Millonig 等，2000）。dr等位基因纯合的小鼠具有共济失调步态、转圈行为、翻正反射受损、多动、内耳缺陷、耳聋和色素沉着异常。其他特征包括小脑发育不全、小脑叶状和层状异常、神经元迁移的新皮质破坏、苗勒氏管衍生物不发达以及骨骼和颅骨缺陷。伯格斯特罗姆等人（1999） 将 dr 基因座对应到 1 号染色体上与人类染色体 1q21-q23 显示同线同源性的区域。

在脊椎动物的中枢神经系统中，源自神经管附近的外胚层的一系列信号通过顶板遗传以使神经管背侧化。米洛尼格等人（2000） 报道称，一种名为“dreher”（dr） 的自发性神经突变小鼠的表型是由于顶板发育失败造成的。神经管的背侧化因此受到影响：脊髓中的背侧中间神经元和小脑皮质中的颗粒神经元丢失，并且背侧椎神经弓无法形成。米洛尼格等人（2000）利用定位克隆鉴定了 dreher 的基因突变体，发现 Lim 同源域蛋白 Lmx1a 在 dreher 的 3 个不同等位基因中受到影响。

斯特夫斯等人（2012） 报道说，自发性 mutanlallemand（mtl） 突变或自发性腹斑和耳聋（bsd） 突变的纯合小鼠具有相似的表型。与野生型相比，纯合子表现出盘旋、摇头和过度活跃，并且体型较小，尾巴较短，腹部有白色斑块。突变小鼠缺乏捕食反射，内耳有严重的形态缺陷，并且严重失聪。杂合子小鼠听力正常。互补测试表明 mtl 和 bsd 都是 Lmx1a 基因的突变等位基因。作者将 mtl 突变鉴定为 Lmx1a 外显子 4 的 3-prime 剪接位点的点突变，并将 bsd 突变鉴定为包括 Lmx1a 外显子 3 的基因组缺失。