角膜营养不良、先天性基质病; CSCD

先天性基质性角膜营养不良

▼ 说明

先天性基质角膜营养不良（CSCD）是一种罕见的常染色体显性眼病，其特征是弥漫性双侧角膜混浊，整个基质呈片状白色混浊。这些小薄片和斑点在出生时或出生后不久就会出现，并且随着年龄的增长会变得越来越多。一些受影响的人可能有斜视或眼球震颤。正常的角膜厚度、水平直径和内皮功能可将该病症与先天性角膜混浊区分开来，例如先天性遗传性内皮营养不良（见 121700）、后部多形性营养不良（见 122000）和先天性青光眼（见 137760）。大多数人在青春期末期或成年早期接受穿透性角膜移植术，并取得良好效果（Kim 等人，2011 年和 Jing 等人，2014 年总结）。

▼ 临床特征

Odland（1968）描述了一个挪威家族，该家族患有常染色体显性遗传的先天性角膜混浊，其由遍布基质各层的大量片状和斑点组成。4代中共有11名受影响成员。混浊随着年龄的增长而增加。

布雷德鲁普等人（2005）重新研究了奥德兰家族（1968）的第五代。角膜所有区域的混浊现象同样明显，阻碍了对内皮的详细临床研究。荧光素染色未显示血管化迹象。角膜敏感性正常或略有降低。患者没有其他眼部症状，特别是角膜糜烂或畏光。11 名受影响的家庭成员中有 4 名患有斜视（3 名内斜视，1 名外斜视）。2 人的 3 只眼睛患有原发性开角型青光眼，未记录到全身异常或畸形。具体来说，没有发现与皮肤、牙齿、关节或骨骼相关的问题。

特平等人（1939）以及 Desvignes 和 Vigo（1955）研究了同一法国家庭，其中 13 人连续 3 代受到影响，其中 5 例是男性间遗传。维切尔等人（1978）报道了这个家族的一个分支和另一个不相关的血统。普利肯等人（1979）包括 Turpin 等人的家人（1939）在他们的报告中。范金德德伦等人（2002）报道了一对受影响的母子。布雷德鲁普等人（2005）总结了这些研究和他们自己的研究的临床结果。

金等人（2011）描述了一位 29 岁的韩国妇女和她 1 岁的女儿，她们从出生起就有双侧弥漫性角膜混浊，仅中央角膜厚度略有增加，没有畏光、眼球震颤或斜视。手术切除的基质的电子显微镜显示出与之前报道相似的特征，正常片层由胶原蛋白组成，但被随机排列在电子透明层中的异常纤维隔开。角膜上皮和基底膜的外观在正常范围内，也可见到无包涵体的正常角膜细胞。

静等人（2014）研究了一个 3 代中国家庭，其中 5 名成员患有 CSCD。共聚焦显微镜和光学相干断层扫描（OCT）分析表明，角膜混浊遍布整个基质层，前基质中混浊较多，后周边基质中散在混浊。电子显微镜结果与 Witschel 等人的结果相似（1978），在正常的胶原层之间有丰富的不规则排列、稍微变细的胶原丝。在电子透明区域，形成不良的胶原丝要细得多，直径约为正常原纤维的一半。

▼ 临床管理

Odland（1968）报告称，其中 2 名患者接受了角膜移植术，其中一名是板层角膜移植术，另一名是穿透性角膜移植术。两种类型的移植物均显着提高了视力，恢复了阅读视力，并且在发表时是清晰的。

在 Bredrup 等人报告时（2005），18只眼睛接受了穿透性角膜移植术，其中7只眼睛接受了双侧治疗，其余4只眼睛接受了单侧治疗。手术时的平均年龄为 20 岁（范围：6-44 岁）。18 颗移植角膜中有 10 颗是透明的，而 6 颗则变化很小；2 名患者的 1 只眼睛出现中度至重度浑浊，与其余宿主角膜的情况类似。Odland（1968）和 Bredrup 等人（2005）描述了角膜移植术期间移除的纽扣的组织病理学，注意到弥漫性基质水肿和角膜板层纤维结构的紊乱。

▼ 遗传

Odland（1968）和 Turpin 等报道的先天性基质角膜营养不良在家族中的遗传模式（1939）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

Bredrup 等人的地图（2005）进行了全基因组筛选，揭示了与染色体 12q22 的连锁，标记 D12S351 的最大对数得分为 4.68。随后，高分辨率映射将候选区域缩小到标记 D12S1719 和 D12S101 之间的 8.4 Mb 区域。

▼ 分子遗传学

Bredrup 等人（2005）在 Odland（1968）最初描述的所有受影响的家族成员中，发现核心蛋白聚糖基因（125255.0001）的外显子 10 中存在 1 bp 的杂合缺失。布雷德鲁普等人（2005）假设突变型核心蛋白聚糖与胶原蛋白的相互作用有缺陷，会扰乱受影响杂合子中角膜胶原蛋白的规律性。

van Ginderdeuren 等人最初报道了比利时母子患有 CSCD（2002），罗达尔等人（2006）鉴定出 DCN 基因（125255.0002）中 1 bp 缺失的杂合性，导致移码，预计会导致与 Bredrup 等人研究的挪威家族中的移码突变（125255.0001）位于同一密码子处的终止密码子（2005）。与挪威家庭中受影响的个体相比，比利时母子都患有严重的畏光，受影响的角膜厚度似乎正常。

在一对患有 CSCD 的韩国母女中，Kim 等人（2011）鉴定出 DCN 中 1 bp 缺失的杂合性（125255.0003）；在母亲未受影响的儿子中没有发现这种突变。

Jing 等人在一个 3 代中国家庭的 5 名受影响成员中分离出了常染色体显性遗传性 CSCD（2014）鉴定了 DCN 基因（125255.0004）中 1 bp 缺失的杂合性，该杂合性在未受影响的家庭成员或 50 名健康对照中不存在。静等人（2014）指出，已报道的所有 4 个与 CSCD 相关的移码突变都会导致过早终止密码子，并导致核心蛋白聚糖蛋白聚糖的 33 个 C 端氨基酸丢失，表明外显子 8 是 DCN 的突变热点和功能上重要的区域。

▼ 动物模型

梅尔格伦等人（2015）发现具有敲入 Dcn 952delT 突变（对应于 CSCD 中的人类 927delT 突变）的小鼠没有表现出任何组织学器官病理学。他们的角膜是透明的，并且在 CSCD 中观察到的电子透明沉积物不存在。尽管 CSCD 角膜中存在几乎等量的正常和截短的核心蛋白聚糖，但在小鼠角膜中几乎检测不到截短的核心蛋白聚糖。通过对 952delT 纯合小鼠的角膜进行免疫荧光分析，仅在角膜细胞中发现了核心蛋白聚糖。截短的核心蛋白聚糖保留在来自小鼠角膜外植体的细胞内，而截短的核心蛋白聚糖被输出到来自人CSCD角膜的细胞的培养基中。免疫荧光分析显示，天然小鼠核心蛋白聚糖位于高尔基复合体内，而截短的核心蛋白聚糖在内质网中积累。梅尔格伦等人（2015）的结论是，截短的核心蛋白聚糖的输出似乎是产生 CSCD 典型的核心蛋白聚糖无定形沉积物的先决条件，并且 DCn 952delT 敲入小鼠不是适合 CSCD 的模型。