HURLER 综合症

  • IH 型粘多糖贮积症;MPS1-H

▼ 描述

粘多糖病是一组遗传性疾病,由缺乏参与糖胺聚糖(GAG) 或粘多糖降解的特定溶酶体酶引起。部分降解的 GAG 的积累会干扰细胞、组织和器官功能。

α-L-艾杜糖酸酶缺乏可导致 3 种主要公认临床实体的广泛表型受累:Hurler(MPS IH)、Scheie(MPS IS; 607016) 和 Hurler-Scheie(MPS IH/S; 607015) 综合征。Hurler 和 Scheie 综合征分别代表 MPS I 临床谱的严重和轻度端的表型,而 Hurler-Scheie 综合征的表型表达处于中间状态(McKusick,1972)。

MPS I 比 MPS II(亨特综合征;309900)更常见,后者没有角膜混浊,且病程较慢。

▼ 命名法

McKusick 等人(1972) 建议 Hurler 综合征可称为 MPS IH,Scheie 综合征可称为 MPS IS。

▼ 临床特征

Hurler 综合征的临床特征包括面容粗糙、角膜混浊、智力低下、疝气、多发性骨发育不良和肝脾肿大。患有 Hurler 综合征的儿童在出生时表现正常,并在生命的最初几年中形成特征性外观(Wraith 等,1987)。

幽灵等人(1987) 回顾了 27 名 Hurler 患者,其中 10 名在生化诊断前进行了评估。诊断的平均年龄为 21 个月(范围:5-63 个月)。其中 17 名儿童(63%) 在诊断为 Hurler 综合征之前就因疝气而受到临床关注。他们对 27 名患者进行了系列研究,平均死亡年龄为 6.25 ,年龄范围为 1.3 岁至 10.9 岁。

Cleary 和 Wraith(1995) 描述了 39 名 IH 型粘多糖贮积症患者的表现特征。本研究中诊断时的平均年龄约为 9 个月。诊断年龄越早可能会在骨髓移植等治疗后获得更好的结果。应引起怀疑 MPS IH 的临床特征包括频繁的耳鼻喉手术和复发性疝气。

麦克道尔等人(1993)描述了一个家族,其中具有类似α-L-艾杜糖酸酶缺陷的同胞具有相当不同的临床严重程度和疾病进展。这些病例强调了咨询时需要谨慎,以及使用同胞作为对照来评估治疗结果的局限性。

头部和颈部

戈尔林等人(2001)描述了面部表型。3 至 6 个月大时,面部特征的轻微粗化通常是最先发现的异常现象。头部很大,额骨凸出。颅骨通常是舟头状的,继发于间位缝和矢状缝的过早闭合。鼻梁凹陷,鼻尖宽阔,鼻孔前倾。脸颊饱满。嘴唇变大,嘴巴通常张开,特别是在 3 岁之后。存在慢性鼻分泌物。

角膜混浊很常见。Collins 等人报道,Hurler 综合征患者的 14 只眼睛中有 8 只眼睛观察到视神经乳头肿胀(1990)。据报道,青光眼也发生在 MPS IH 中(Nowaczyk 等,1988)。视网膜变性通常发生在 MPS I 中(Caruso 等,1986)。

黄等人(2015) 研究了 3 名 MPS I 患者的脉络膜视网膜病变。第一位患者(28 岁)双眼表现出多灶性色素脱失视网膜病变。第二名患者(12 岁)双眼有轻度中心凹旁视网膜皱襞和轻度肿胀的眼盘。第三名患者(33岁)右眼有髓鞘神经纤维层。在第一例患者中,谱域光学相干断层扫描(SD-OCT)显示色素脱失的视网膜病变区域出现局灶性脉络膜变薄。另外 2 例患者的 SD-OCT 显示中央凹外界膜模糊且增厚。

颈部短,齿状突发育不全。脊髓受压可能会导致椎骨半脱位(Thomas 等,1985)。

Belani 等人对 21 名粘多糖贮积症儿童的颈椎 X 光检查进行了回顾(1993) 发现 94% 的齿状突发育不全,其中 38% 表现为 C1-C2 半脱位。

心血管特征

心脏病很常见。与心内膜弹力纤维增生症相关的急性心肌病是一些 1 岁以下 MPS I 婴儿的症状(Donaldson 等,1989)。

克罗维茨等人(1965) 回顾了 58 份尸检报告中的心血管发现。58 例患者中有 40 例出现瓣膜受累,58 例患者中有 20 例出现冠状动脉狭窄,58 例患者中有 11 例出现心内膜弹力纤维增生症。他们认为,冠状动脉功能不全是可能发生的,但 Hurler 患者由于发育迟缓而无法有效地传达这一信息。

伦特里亚等人(1976) 描述了 5 例 Hurler 综合征尸检病例中的心脏病。所有患者均出现壁外冠状动脉狭窄、心脏瓣膜增厚(左侧大于右侧)、壁内膜普遍增厚以及心肌壁“硬化”。

维普曼等人(1995) 研究了 84 名 MPS 疾病患者。超声心动图显示 12 名 MPS IH 患者中有 10 名存在二尖瓣关闭不全,12 名 MPS IH 患者中有 4 名存在主动脉关闭不全。患者中还检测到主动脉瓣和二尖瓣增厚。

布劳恩林等人(2019) 描述了 7 名患有 MPS IH 的婴儿的心脏特征,这些婴儿在 6 个月大之前接受了造血干细胞移植(HCT)。HCT 前,2 名患者出现二尖瓣关闭不全,3 名患者出现卵圆孔未闭,1 名患者出现心房扑动且心功能严重下降,需要重症监护治疗。HCT后,2例患者出现二尖瓣关闭不全,2例患者出现左心室肥厚,3例患者出现卵圆孔未闭。一名患者在 HCT 后 69 天意外死亡。与 6 至 18 个月之间接受 HCT 的患者队列相比,总生存期并未增加。

呼吸特征

频繁的上呼吸道和下呼吸道感染很常见。扁桃体和腺样体增大继发呼吸阻塞(Shapiro 等,1985)。

狭窄的气管也有助于上呼吸道的建设。彼得斯等人(1985) 报道称,56 名患有 MPS 疾病的患者中有 9 名在其正面胸部 X 光片上显示气管直径较小。一名气管直径为 5 mm 的 MPS IH 患者尸检显示,会厌、杓会厌襞和声带增大,主支气管增厚。这主要是由于糖胺聚糖沉积在结缔组织中造成的。

Semenza 和 Pyeritz(1988) 研究了 4 名 MPS IH 患者的呼吸系统并发症。所有患者均出现扁桃体和腺样体肥大、舌头增大和声门上狭窄。通过多导睡眠图研究的两名患者患有阻塞性睡眠呼吸暂停。

贝拉尼等人(1993) 描述了 30 名患有 MPS 疾病的儿童的围手术期护理,其中包括 21 名 Hurler 或 Hurler-Scheie 患者。他们描述了 14 名亨特综合征患者的麻醉结果。在喉镜检查期间,55 例麻醉事件中,只有 19 例可见声带。拔管后,出现 25 次上呼吸道阻塞。

肌肉骨骼系统

长度通常是正常的,直到大约 2 ,生长停止;3岁时身高低于第三个百分位(Gorlin et al., 2001)。

在婴儿期,骨小梁很粗糙。在婴儿期晚期和儿童期,会出现一种称为“多发性骨发育不全”的骨骼变化模式(McKusick,1972)。头骨很大,眼眶很窄。颅盖增厚,矢状缝和人字缝过早闭合。蝶鞍变成J形。肋骨被描述为桨状,椎骨端变窄,胸骨端变宽。锁骨短、粗且不规则。椎体发育不良,终板双凹,下胸椎和上腰椎椎体呈钩状结构。骨盆发育不良,股骨头小,髋外翻。髂翼张开。长管状骨显示骨干加宽,骨骺小而变形。

诺伊豪瑟等人(1968) 得出结论,蛛网膜下腔囊肿通常是 Hurler 综合征中蝶鞍增大的原因。

关节僵硬是除 Morquio 综合征外的所有 MPS 疾病的共同特征(253000; 253010)。关节功能异常可能是由于糖胺聚糖沉积和纤维化继发的干骺端畸形和关节囊增厚共同导致的(Neufeld 和 Muenzer,2001)。

进行性腰椎弓背或后凸常见于 MPS 疾病(Neufeld 和 Muenzer,2001)。坦登等人(1996) 描述了 12 名 Hurler 综合征患者的脊柱问题及其治疗,这些患者在骨髓移植后平均随访了 4.5 年。10 名患者出现高度腰椎后凸,其中 1 名患者伴有胸椎侧凸。另一名患者出现孤立性胸椎侧凸。一名患者的胸椎或腰椎没有明显问题,但有齿状突发育不全,其他 3 名儿童也出现这种情况。接受颈椎 MRI 检查的 8 名患者中,有 4 名患者的齿状突尖端周围软组织存在异常。2 名患者出现神经系统问题。

腕管综合征是粘多糖增多症的常见并发症,可能是由屈肌支持带结缔组织中溶酶体储存过多和潜在骨骼发育不良继发的畸形共同引起的。Wraith 和 Alani(1990) 对 18 名患有各种形式的粘多糖沉积症和粘脂沉积症 III 的患者进行了神经传导研究。除两岁以下的患者外,所有接受研究的患者都有大鱼际肌肉萎缩和典型的“爪手”畸形的证据。所有 3 名 MPS IH 患者均被发现患有腕管综合征。3 人中的两人分别在 14 个月和 2.3 岁时接受了骨髓移植。移植后两者均未出现改善。

神经系统

发育迟缓通常在 12 至 24 个月大时表现明显,最大功能年龄为 2 至 4 ,随后逐渐恶化。大多数儿童由于发育迟缓、慢性听力损失和舌头肥大而发展出有限的语言(Neufeld 和 Muenzer,2001)。

Wraith 等人在一项针对 27 名 MPS IH 患者的研究中(1987) 发现所有人的头围都在第 95 个百分位数或以上。只有 5 名儿童出现颅内压升高的体征和症状,需要进行分流术。

李等人(1993) 描述了 6 名患有 Hurler 综合征的儿童的头颅 MRI 结果。所有这些都表现出筛状或囊性变化:T1 加权图像上白质的低信号强度和 T2 加权图像上的高信号强度。这些变化在病理上与 Virchow-Robin 空间泡沫细胞内糖胺聚糖在血管周围的积累相对应(Norman et al., 1959)。他们的患者还发现了髓鞘形成延迟、萎缩和心室扩大。

皮肤病学特征

汉森等人(2003) 描述了 2 例患有广泛真皮黑素细胞增多症的婴儿,分别与 I 型 GM1 神经节苷脂沉积症(230500) 和 Hurler 综合征相关。临床上,与溶酶体贮积病相关的真皮黑素细胞增多症的特征是广泛的蓝色皮肤色素沉着,分布在背侧和腹侧,边界不清晰,以及持续和/或“进行性”行为。文献分析发现了另外 37 个案例。与真皮黑素细胞增多症相关的最常见的溶酶体贮积病是 Hurler 综合征(39 例中的 24 例),其次是 GM1-神经节苷脂沉积症(39 例中的 11 例)。汉森等人(2003) 得出的结论是,在适当的临床环境中,婴儿皮肤黑素细胞增多症的异常表现可能是潜在溶酶体贮积病的皮肤症状。

▼ 生化特征

Hurler 综合征中缺乏的酶是 α-L-艾杜糖酸酶(252800)。

Danes 和 Bearn(1965) 发现粘多糖的细胞积累在培养的成纤维细胞中持续存在。弗拉坦托尼等人(1968)表明积累是由于细胞内粘多糖的低效降解而不是过度合成或分泌减少造成的。此外,他们发现来自 Hurler 和 Hunter 患者的成纤维细胞的混合会导致细胞内粘多糖积累的相互校正。培养其他类型细胞或正常细胞的培养基也能有效纠正缺陷。因此,培养基中校正因子的分离和鉴定为阐明 MPS 降解的正常机制以及治疗开辟了可能性。

Wiesmann 和 Neufeld(1970) 发现 Scheie 和 Hurler 成纤维细胞与来自 Sanfilippo 和 Hunter 患者的成纤维细胞没有交叉校正。这两种疾病均表现出 α-L-艾杜糖酸酶缺陷。

Schuchman 和 Desnick(1988) 报道了 3 个 MPS I 亚型的个体中存在交叉反应免疫物质(CRIM)。此外,他们还发现了效应化合物,可以将亚型提取物中的残留活性增强到杂合子范围内。然而,由于 Scott 等人的发现,用于完成这项工作的多克隆抗体受到怀疑(1990),当用于体细胞杂交体中 IDUA 基因的定位时,它给出了错误的结果。

布鲁克斯等人(1992) 发现临床上典型的 Hurler 综合征患者(细胞系 GM2827 的来源)尽管严重缺乏酶,但 α-L-艾杜糖醛酸酶蛋白的活性水平至少比正常对照成纤维细胞中的平均水平高 6 倍。这是 23 名患者中唯一一名蛋白质水平高于正常对照平均水平 7% 的患者。

▼ 诊断

生化诊断

MPS 疾病最早的诊断测试是基于尿糖胺聚糖的排泄。Pennock(1976) 指出了从半定量现场测试到更精确的定性和定量测定的几种方法。

抽查检测快速且便宜,但可能会出现假阳性和假阴性结果。德容等人(1991) 检查了基于 Azure A 染料的 Ames MPS 纸点测试的可靠性。他们将一系列尿液样本发送到 3 个实验室,其中现场测试是粘多糖症代谢筛查的一部分。在这些实验室中,所有提交的样本中,假阴性结果的比例在 19% 到 35% 之间,假阳性结果的比例在 12% 到 29% 之间。相比之下,定量二甲基亚甲蓝测试检测到粘多糖贮积症患者的所有尿液样本中糖胺聚糖含量增加,并且没有给出假阳性结果。

通过在培养的成纤维细胞或分离的白细胞中使用人工底物(荧光或显色)进行 α-L-艾杜糖醛酸酶测定来确定确诊(Hall 等,1978)。

载体测试可以通过区分正常酶活性和半正常水平的酶活性来进行。Wappner 和 Brandt(1976) 研究了 10 个发生 Hurler 综合征的家庭的混合白细胞制剂中的 α-L-艾杜糖醛酸酶活性。仅通过α-L-艾杜糖醛酸酶活性即可清楚地区分受影响的患者、杂合子和正常受试者。患者的平均正常活动率为 0% 至 3%,专性杂合子为 19% 至 60%,正常受试者为 83% 至 121%。杂合子和正常受试者之间没有重叠。

然而,存在低活性“假缺陷”等位基因,并使生化载体测试变得复杂。Taylor 和 Thomas(1993) 报道临床正常个体中明显缺乏 α-艾杜糖酸酶。在混合培养的校正测定中功能正常的白细胞和皮肤成纤维细胞中也得到了相同的发现。先前报道的假性缺陷实例涉及 Hurler 综合征的专性杂合子个体,具有 1 个 Hurler 等位基因和大概 1 个假性缺陷等位基因(Gatti 等人,1985 年;Whitley 等人,1987 年)。惠特利等人(1987)描述了α-L-艾杜糖酸酶基因座上的低活性“假缺陷”等位基因。它是在表型正常的专性杂合子中发现的,但酶活性水平极低。

产前诊断

通过培养的羊水细胞和绒毛膜绒毛活检可以进行产前诊断。Young(1992) 强调了获得足够的绒毛膜绒毛组织样本的重要性。通过测量绒毛膜绒毛中的α-艾杜糖醛酸酶来监测 24 名有 Hurler 病风险的妊娠。获得了足够的样本用于直接分析 22 例妊娠的绒毛。5 个被发现受影响的样本被终止妊娠。在另一次妊娠中,直接检测得到了模棱两可的结果,但对培养的绒毛膜细胞的分析表明胎儿受到了影响。在 1 次妊娠中,获得了非常小的样本,直接检测表明胎儿不受影响。然而,羊膜穿刺术显示怀孕受到影响。

分子诊断

由于 MPS I 的遗传异质性,Hurler 综合征的分子诊断很困难。Beesley 等人在 85 个 MPS I 家族(73 个 Hurler、5 个 Hurler/Scheie、7 个 Scheie)的研究中结合使用突变分析和突变扫描(2001) 在 81 个(95%) 个家族中发现了两种 IDUA 突变,在 3 个(3.5%) 个家族中发现了一种 IDUA 突变,在 1 个(1.1%) 个家族中没有发现任何突变。对这些家庭进行了 9 种已知突变的筛查。W402X(252800.0001) 是其群体中最常见的突变(45.3%),其次是 Q70X(252800.0002)(15.9%)。30个家系中,其中一种或两种突变未鉴定,占等位基因总数的25.9%。因此,对这些患者的IDUA基因的所有14个外显子进行了筛查,发现了23个不同的序列变化,其中17个是以前未知的。

▼ 临床管理

Wang 等人(2011) 描述了溶酶体贮积病症状前个体的诊断确认和管理的 ACMG 标准和指南。

麻醉

贝拉尼等人(1993) 描述了 30 名粘多糖贮积症患者的围手术期护理、发病率和死亡率,其中包括 21 名 Hurler 或 Hurler-Scheie 综合征患者。在 141 次麻醉中,2 名患有 Hurler 综合征的儿童在术中死亡。第一例死亡病例为一名 3 岁 9 个月的男孩,心电图显示 ST-T 段突然升高,然后出现快速心动过缓并死亡。尸检时,他的两条冠状血管都被堵塞。另一起死亡事件发生在一名 14 个月大的儿童身上,他的术前心电图和心脏超声心动图均正常。在心导管检查期间,他出现室性心动过速并随后出现心脏骤停。尸检时,双侧冠状动脉有明显的同心内膜和内膜下纤维化,但冠状动脉造影未证实这一点。

血浆输注/成纤维细胞移植

Di Ferrante 等人声称通过血浆输注可在临床和化学方面取得改善(1971),但进一步的试验令人失望。吉布斯等人(1983) 没有发现成纤维细胞移植对 Hurler 综合征或 Sanfilippo 综合征有治疗作用。

骨髓移植(BMT)

Hugh-Jones(1983) 指出由于骨髓移植的有效性,早期诊断粘多糖增多症的重要性。他报告说,15 例 MPS I 病例中的 13 例和 9 例 MPS II 病例中的 7 例有疝气,并提出 6 个月前的疝气可能是有价值的诊断线索。

霍普伍德等人(1993) 描述了 2 名患者的骨髓移植结果,随后发现这两名患者具有相对常见的 W402X 突变(252800.0001) 纯合子。他们在 14 个月和 11 个月时接受了 BMT,截至报告时,他们的年龄分别为 12% 和 14 岁。该突变纯合子未经治疗的患者具有非常严重的临床表型,临床症状迅速恶化,并在 6 岁之前死亡。这名 12 岁的患者行动不便,但在学校表现良好;另一名患者坐轮椅,下肢严重残疾,就读于残疾人学校。两名患者的智力均低于正常水平,并且智力持续缓慢下降。

储存疾病合作研究小组(Peters et al., 1998)报告了他们对 54 名 MPS I 患者的研究结果。这些患者在 1983 年至 1995 年间接受了高剂量化疗(有或没有照射)以及来自 HLA 基因型相同同胞(GIS) 或 HLA 单倍体相关(HIR) 供体的 BMT。54 名患者中的 39 名(72%) 在第一次 BMT 后进行了移植。100 天时,GIS 患者发生 II 级至 IV 级急性移植物抗宿主病(GVHD;参见 614395) 的概率为 32%,HIR 患者为 55%。所有患者的 5 年生存精算概率为 64%,GIS 患者为 75%,HIR 患者为 53%,接受供体骨髓移植的患者为 53%。对 BMT 时小于 24 个月和大于 24 个月的儿童进行基线智力发育指数(MDI) 检查。24 个月前接受移植的儿童的平均基线 MDI 为 78,而 24 个月后接受移植的儿童的平均基线 MDI 为 63(P = 0.0002)。30 名移植幸存者中的 26 名可获得基线和 BMT 后神经心理学数据。在 24 个月前接受移植的 14 名患者中,有 9 名的发育轨迹正常或比正常稍慢。相比之下,在 24 个月后接受移植的 12 名患者中,只有 3 名患者的发育轨迹正常或稍慢于正常(P = 0.01)。如果儿童在接受具有纯合正常白细胞 α-L-艾杜糖酸酶活性的捐赠者的 BMT 后完全移植,则更有可能保持正常的认知发育。而 24 个月后接受移植的患者的平均基线 MDI 为 63(P = 0.0002)。30 名移植幸存者中的 26 名可获得基线和 BMT 后神经心理学数据。在 24 个月前接受移植的 14 名患者中,有 9 名的发育轨迹正常或比正常稍慢。相比之下,在 24 个月后接受移植的 12 名患者中,只有 3 名患者的发育轨迹正常或稍慢于正常(P = 0.01)。如果儿童在接受具有纯合正常白细胞 α-L-艾杜糖酸酶活性的捐赠者的 BMT 后完全移植,则更有可能保持正常的认知发育。而 24 个月后接受移植的患者的平均基线 MDI 为 63(P = 0.0002)。30 名移植幸存者中的 26 名可获得基线和 BMT 后神经心理学数据。在 24 个月前接受移植的 14 名患者中,有 9 名的发育轨迹正常或比正常稍慢。相比之下,在 24 个月后接受移植的 12 名患者中,只有 3 名患者的发育轨迹正常或稍慢于正常(P = 0.01)。如果儿童在接受具有纯合正常白细胞 α-L-艾杜糖酸酶活性的捐赠者的 BMT 后完全移植,则更有可能保持正常的认知发育。30 名移植幸存者中的 26 名可获得基线和 BMT 后神经心理学数据。在 24 个月前接受移植的 14 名患者中,有 9 名的发育轨迹正常或比正常稍慢。相比之下,在 24 个月后接受移植的 12 名患者中,只有 3 名患者的发育轨迹正常或稍慢于正常(P = 0.01)。如果儿童在接受具有纯合正常白细胞 α-L-艾杜糖酸酶活性的捐赠者的 BMT 后完全移植,则更有可能保持正常的认知发育。30 名移植幸存者中的 26 名可获得基线和 BMT 后神经心理学数据。在 24 个月前接受移植的 14 名患者中,有 9 名的发育轨迹正常或比正常稍慢。相比之下,在 24 个月后接受移植的 12 名患者中,只有 3 名患者的发育轨迹正常或稍慢于正常(P = 0.01)。如果儿童在接受具有纯合正常白细胞 α-L-艾杜糖酸酶活性的捐赠者的 BMT 后完全移植,则更有可能保持正常的认知发育。9 人的发育轨迹正常或比正常稍慢。相比之下,在 24 个月后接受移植的 12 名患者中,只有 3 名患者的发育轨迹正常或稍慢于正常(P = 0.01)。如果儿童在接受具有纯合正常白细胞 α-L-艾杜糖酸酶活性的捐赠者的 BMT 后完全移植,则更有可能保持正常的认知发育。9 人的发育轨迹正常或比正常稍慢。相比之下,在 24 个月后接受移植的 12 名患者中,只有 3 名患者的发育轨迹正常或稍慢于正常(P = 0.01)。如果儿童在接受具有纯合正常白细胞 α-L-艾杜糖酸酶活性的捐赠者的 BMT 后完全移植,则更有可能保持正常的认知发育。

酶替代品

卡基斯等人(2001) 用重组人 α-L-艾杜糖醛酸酶治疗 10 名 MPS I 患者(年龄 5 至 22 岁),剂量为每公斤体重 125,000 U,每周静脉注射一次,持续 52 周。26 周时,所有患者的肝脾肿大均显着减轻,其中 8 名患者的肝脏大小与体重和年龄相比均正常。52 周时,6 名青春期前患者的身高和体重增长率平均分别增加了 85%% 和 131%。肩部屈曲和肘部伸展的平均最大运动范围显着增加。睡眠期间呼吸暂停和呼吸不足的发作次数减少了 61%。纽约心脏协会所有患者的功能分级均提高了 1 或 2 级。治疗3至4周后,尿糖胺聚糖排泄量减少;52 周时的平均减少量为基线值的 63%。5 名患者在输注期间出现短暂性荨麻疹。4 名患者检测到 α-L-艾杜糖醛酸酶血清抗体。

王等人(2009) 报道了一名患有严重 MPS I 的女孩,她在 15 个月大时开始酶替代疗法(ERT),并在 20 个月大时接受了造血干细胞移植。那时,她已经开始走路,也说了几句话。她已完全植入,血浆 IDUA 活性正常化。4 岁时,她出现轻微发育迟缓,并伴有轻度至中度感音神经性听力损失,但正在取得进展。脑成像研究表明,即使在干细胞移植之前,ERT 后白质异常和心室扩张也有所改善,并且直到报告发布时脑成像异常持续改善。研究结果表明,ERT 可能会改善 MPS 患者的脑部 MRI 异常,尽管此前人们认为 ERT 不会进入大脑。王等人。

基因治疗

由于并非所有患者都可以进行同种异体骨髓移植,Fairbairn 等人(1996)考虑了一种基于自体骨髓中正常基因转移和表达的替代方法。他们构建了一种携带 α-L-艾杜糖醛酸酶全长 cDNA 的逆转录病毒载体,并用它来转导患有这种疾病的患者的骨髓。他们证明了基因成功转移到原始 CD34+ 细胞中,并随后在其成熟后代中表达酶。通过造血集落 PCR 分析评估的基因转移效率为 25% 至 56%。该酶被分泌到培养基中,并且通过巨噬细胞中溶酶体储存的表型效应的逆转来证明其功能定位。费尔贝恩等人。

基林等人(2001) 发现,IDUA 终止突变 Q70X 和 W402X 杂合的 Hurler 综合征成纤维细胞系在庆大霉素存在下培养时,α-L-艾杜糖酸酶活性显着增加,导致正常 α-L-艾杜糖酸酶活性恢复 2.8%。停止庆大霉素治疗后至少 2 天,庆大霉素治疗可将 Hurler 细胞中的糖胺聚糖积累降低至正常水平。如荧光显微镜所示,GAG 水平的降低也反映在溶酶体空泡形成的显着减少上。作者提出,庆大霉素部分抑制过早停止突变可能为 IDUA 基因中携带这些突变的 Hurler 综合征患者提供有效的治疗。

迪纳塔莱等人(2002) 使用新一代慢病毒载体来评估该载体系统在 MPS I 成纤维细胞中转移和表达人 IDUA cDNA 的有用性。他们观察到正常细胞中的水平和表达持续至少两个月。此外,转导的 MPS I 成纤维细胞能够清除细胞内放射性标记的糖胺聚糖。对转导的成纤维细胞进行脉冲追踪实验表明,重组酶以 76-kD 前体形式合成,并加工成成熟形式;它从转导细胞中释放出来,并通过甘露糖 6-磷酸受体被内吞到第二组未经处理的 MPS I 成纤维细胞中。

2 岁前进行同种异体骨髓移植可以阻止 Hurler 综合征的疾病进展并延长寿命,但许多儿童缺乏骨髓捐赠者。斯塔巴等人(2004) 研究了使用无关捐赠者的脐带血移植和不涉及全身照射的清髓准备方案对患有 Hurler 综合征的幼儿的可行性。在 7 年的时间里,他们连续给 20 名患有 Hurler 综合征的儿童服用白消安、环磷酰胺和抗胸腺细胞球蛋白,为接受无关捐赠者的脐带血移植做准备。脐带血捐献者的 6 种 HLA 标记中多达 3 种不一致。中性粒细胞植入发生在移植后平均 24 天。5例患者发生II级或III级急性移植物抗宿主病;没有人患有广泛的慢性移植物抗宿主病。20 名儿童中有 17 名在移植后平均存活 905 天,具有完全的供体嵌合状态和正常的外周血 α-L-艾杜糖酸酶活性。移植改善了神经认知功能并减少了 Hurler 综合征的躯体特征。

根特纳等人(2021) 报告了对 8 名 Hurler 综合征儿童进行的 1-2 期临床试验的中期结果,该试验旨在评估用编码 α-L-艾杜糖酸酶的慢病毒载体离体转导的自体造血干细胞和祖细胞治疗的安全性和有效性。接受基因治疗的患者平均年龄为1.9,中位随访时间为2.1年。安全性与自体造血干细胞移植相似。所有 8 名患者均在治疗 1 个月内表现出基因校正细胞的持续植入,并具有超生理性血液 IUDA 酶活性。患者表现出语言和认知技能的逐渐增强、持续的运动发育、大脑和脊柱 MRI 的改善或稳定结果、关节僵硬的减少以及正常的生长。12 个月时,5 名接受测试的患者中有 4 名的尿糖胺聚糖达到正常水平。CSF IUDA 活性也增加,CSF 糖胺聚糖水平降低。Kharbanda 和 Dvorak(2021) 的结论是 Gentner 等人的基因治疗试验(2021) 代表着距离彻底纠正 Hurler 综合征的疗法又近了一步。

脐带血移植

坡等人(2014) 报道了 31 名 Hurler 综合征患者,他们在 1997 年 6 月至 2013 年 2 月期间接受了脐带血移植,并在基线时和此后每 6 至 12 个月进行一次评估。所有 31 名患者均接受了完整的神经发育评估(中位随访 7.3 年,范围 2-21.7),中位评估为 7.0 年(范围 3-18)。移植时年龄较小与认知功能(p = 0.001)、接受性和表达性语言(p = 0.004 和 p = 0.01)以及适应性行为(p = 0.03)的改善相关。移植时的早期年龄是认知、语言和适应性行为结果的有力预测因素。移植时 9 个月以下的儿童表现出正常的认知发育。

▼ 遗传

Hurler 综合征是一种常染色体隐性遗传疾病(Bunge 等,1995;Yamagishi 等,1996)。

▼ 分子遗传学

Bunge 等人(1995) 在总共 29 名不同临床严重程度的 MPS I 患者中鉴定了 IDUA 基因的 13 个新突变和 7 个先前报道的突变,涵盖了 88% 的突变等位基因和 86% 的基因型。

马特等人(2000) 分析了 24 名巴西 MPS I 患者的 IDUA 基因中的 10 种已知突变。使用此方法仅定义了 37% 的基因型和 54% 的等位基因,表明这 10 种突变在该人群中的频率较低。

▼ 群体遗传学

如果突变率相同,并且 Hurler 和 Hunter 综合征的杂合子没有生殖优势或劣势,则新生儿中 Hunter 综合征的发生率应是 Hurler 综合征的 1.5 倍(McKusick,1970)。Lowry 和 Renwick(1971) 对不列颠哥伦比亚省 Hurler 综合征和 Hunter 综合征的发生频率进行了估计。洛瑞等人(1990)指出,自 1981 年以来,没有遇到过 Hurler 综合征病例,自 1971 年以来,也没有遇到过 Hunter 综合征病例。1952 年至 1986 年间,Hunter 综合征的发生率估计为每 110,950 名活产男婴中就有 1 例;据估计,Hurler 综合征的发生率为 144,274 名活产儿中就有 1 人患有 Hurler 综合征。巴赫(Bach,1990)在负责鉴定以色列几乎所有粘多糖贮积症病例的几年里,在阿什肯纳兹人中没有发现 Hurler 综合征病例。德系犹太人的赫尔勒综合症在其他人的经历中似乎很罕见。因此,该基因可能与该组中罕见的PKU基因相似。

Nelson 等人使用多个确定来源(2003) 得出 1969 年至 1996 年期间澳大利亚西部 MPS IH 的发病率约为 107,000 分之一。

Scott 等人通过分析正常人群和 MPS IH 患者 IDUA 基因内 2 个多态性的等位基因和单倍型频率(1992)发现连锁不平衡。57% 的 MPS I 患者中存在一个 VNTR 等位基因,而正常人群中这一比例为 37%。他们将此解释为表明存在主要 MPS I 等位基因。

与 Hurler 综合征和 Hunter 综合征的相对频率和出生患病率问题相关的是 Poorthuis 等人的报告(1999) 关于荷兰溶酶体贮积病的频率。MPS I 的计算出生率最高,为每 100,000 人 1.19 例(占所有 MPS 诊断病例的 25%);MPS II 的出生患病率为每 100,000 人 0.67 人(每 100,000 名男性活产婴儿 1.30 人)(第二常见的粘多糖贮积症是 MPS IIIA(A 型 Sanfilippo 综合征;252900),估计出生患病率为每 100,000 人 1.16 例。)

Bunge 等人在一组 46 名欧洲 MPS I 患者中进行了研究(1994) 发现 2 个常见的无义突变 W402X(252800.0001) 和 Q70X(252800.0002) 分别在 37% 和 35% 的突变等位基因中被发现。与其他欧洲国家(主要是荷兰和德国)相比,来自挪威和芬兰的患者这两种突变的频率存在相当大的差异。在斯堪的纳维亚半岛,W402X 和 Q70X 分别占 MPS I 等位基因的 17% 和 62%,而在其他欧洲国家,W402X 的出现频率(48%) 比 Q70X(19%) 高出约 2.5 倍。邦吉等人(1994)还描述了8个新突变,包括4个错义突变、1个无义突变、1个2个碱基对的插入以及2个1和12个碱基对的缺失。本研究中的所有患者均患有典型的严重疾病 MPS IH,

山岸等人(1996) 定义了 19 名日本 MPS I 患者(包括 2 对同胞)的 IDUA 突变,这些患者具有不同的临床表型;Hurler综合征6例;Hurler/Scheie综合征7例;Scheie综合征6例。在这些患者的 38 个等位基因中,两种常见突变占 42%。其中之一是核苷酸 704 处的 T 和核苷酸 705 处的 C 之间新的 5 bp 插入(704ins5;252800.0014),这种情况仅在日本人群中发现。另一种是错义突变 R89Q(252800.0015),这种突变也见于白种人,尽管并不常见。没有发现日本患者携带 W402X 或 Q70X 等位基因,这是白种人中最常见的两种 MPS I 突变。704ins5 突变的纯合性与严重的表型相关;R89Q 突变的纯合性与轻度表型相关。这两种突变的复合杂合性产生了中间表型。使用与 IDUA 基因座相关的多态性进行的单倍型分析表明,这两种常见突变中的每一种都发生在不同的特定单倍型上,表明具有这些常见突变中每一种的个体都源自共同的创始人。日本两种常见突变的轻度-中度-重度表型关系符合McKusick等人的预测(1972)。日本两种常见突变的轻度-中度-重度表型关系符合McKusick等人的预测(1972)。日本两种常见突变的轻度-中度-重度表型关系符合McKusick等人的预测(1972)。

斯科特等人(1995)指出IDUA基因中总共定义了46个突变:8个无义突变、21个错义突变、3个剪接位点突变和14个小缺失和/或插入。此外,还定义了 30 个多态性或非致病性序列变异,其中包括 7 个氨基酸取代。在欧洲血统的患者中,有 2 个与 MPS I 相关的主要突变:W402X 和 Q70X,它们合计占欧洲血统患者 MPS I 等位基因的 24%(意大利)和 84%(斯堪的纳维亚)。不同的等位基因在日本患者中占主导地位。

加蒂等人(1997) 对 27 名意大利 MPS I 患者进行了 IDUA 突变筛查。在 18 名患者中发现了突变,并鉴定了 28 个等位基因。北欧人最常见的 2 个突变 W402X 和 Q70X 分别占等位基因的 11% 和 13%。P533R(252800.0003) 突变占 54 个等位基因的 11%,似乎仅限于西西里岛;英国/澳大利亚的一项研究中 P533R 的频率为 3%。两个 P533R 纯合子据称其中一个具有中间表型,另一个具有轻度表型。

林等人(2009) 分析了 1984 年至 2004 年间台湾 MPS 的发病率,发现所有 MPS 病例的出生总发病率为每 10 万活产 2.04 例。MPS II(亨特综合征)的计算出生率最高(每 10 万活产 1.07 例),占所有确诊 MPS 病例的 52%。MPS I、III(Sanfilippo 综合征)、IV(Morquio 综合征)和 VI(Maroteaux-Lamy 综合征)的出生发生率分别为每 10 万活产 0.11、0.39、0.33 和 0.14,分别占所有 MPS 的 6%、19%、16% 和 7%。尽管台湾 MPS 的总体发病率与西方人群的报告一致,但 Lin 等人(2009) 指出,与大多数西方人群 MPS I 发病率较高的报道相反,他们的研究显示台湾 MPS II 发病率较高。

瓦兹纳等人(2009) 报告称,过去 30 年来,捷克和斯洛伐克有 21 名患者被诊断患有 MPS I,其中 16 名临床表现严重(Hurler 综合征),2 名较轻(Scheie 综合征),3 名中等严重程度(Hurler-Scheie 综合征)。22 名患者的突变分析显示无效突变 W402X 和 Q70X(分别为 12 个和 7 个等位基因)的患病率很高。作者指出,主要位于酶疏水核心的错义突变与严重表型相关,而位于酶表面的错义突变通常与减弱表型相关。130 个 C 端氨基酸的突变导致临床表现,表明 IDUA 蛋白 C 端的功能重要性。

汗等人(2017) 分析了日本和瑞士粘多糖病的流行病学,并将其与其他国家的类似数据进行了比较。收集了 1982 年至 2009 年间日本的数据,发现了 467 例 MPS 病例。合并出生率为每 100,000 名活产婴儿 1.53 例。MPS II 的出生率最高,为 0.84(309900),占所有 MPS 的 55%。MPS I、III(见252900)和IV(见253000)分别占15%、16%和10%。MPS VI(253200)和VII(253220)较为罕见,分别占1.7%和1.3%。1975 年至 2008 年(34 年)期间,瑞士进行了一项回顾性流行病学数据收集,确定了 41 名活着的 MPS 患者。合并出生率为每 100,000 名活产婴儿 1.56 例。MPS II 的最高出生率为 0.46,占所有 MPS 的 29%。MPS I、III、IV 分别占 12%、24%、24%。在日本人群中,MPS VI 和 VII 更为罕见,分别占 7.3% 和 2.4%。日本 MPS II 的高出生患病率与其他东亚国家相当,在这些国家,MPS 约占所有形式 MPS 的 50%。一些欧洲国家(德国、北爱尔兰、葡萄牙和荷兰)的出生患病率也相似,尽管据报道这些国家其他形式的 MPS 患病率也较高。日本 MPS II 的高出生患病率与其他东亚国家相当,在这些国家,MPS 约占所有形式 MPS 的 50%。一些欧洲国家(德国、北爱尔兰、葡萄牙和荷兰)的出生患病率也相似,尽管据报道这些国家其他形式的 MPS 患病率也较高。日本 MPS II 的高出生患病率与其他东亚国家相当,在这些国家,MPS 约占所有形式 MPS 的 50%。一些欧洲国家(德国、北爱尔兰、葡萄牙和荷兰)的出生患病率也相似,尽管据报道这些国家其他形式的 MPS 患病率也较高。

▼ 动物模型

Haskins 等人 Shull 等(1979) 描述了猫的 MPS I 模型,Shull 等人(1979) 描述了猫的 MPS I 模型(1982) 和 Spellacy 等人(1983)描述了狗的模型。

舒尔等人(1994) 报告了犬模型中酶替代的结果。重组人α-L-艾杜糖醛酸酶,从稳定转染的中国仓鼠卵巢细胞系的分泌物中纯化至明显同质,以约1mg的剂量静脉内给予纯合受影响的动物。该酶以双相方式迅速从循环中消失,半衰期分别为0.9分钟和19分钟,主要被肝脏吸收。在 12 天内施用 7 剂试验之前和之后的肝脏活检显示,肝细胞和库普弗细胞中的溶酶体储存得到了显着的解决。在 3 个月内每周对 3 只受影响的动物施用酶后,肝脏和脾脏中的酶水平大致正常,肾脏和肺中的酶水平较低,但显着,在大脑、心脏瓣膜、心肌、软骨和角膜中几乎检测不到(正常值的 0-5%)。光镜和电子显微镜检查显示肝脏、脾脏和肾脏肾小球中的溶酶体储存正常化,但大脑、心脏瓣膜或角膜没有改善。接受治疗的狗产生了针对该酶的补体激活抗体,但通过缓慢输注酶以及预先服用抗组胺药和镇静剂可以避免临床症状。

格罗森等人(1994) 将小鼠 Idua 的同源基因座定位到包含亨廷顿病基因同源物的连续连锁群中的 5 号染色体。克拉克等人(1997) 通过有针对性地破坏 Idua 基因,创建了一种完全缺乏艾杜糖醛酸酶的小鼠品系。拉塞尔等人(1998) 报道了小鼠 MPS I 的长期临床、生化和病理过程,重点是骨骼和中枢神经系统表现。受影响的小鼠表现出渐进的临床病程,出现粗糙的特征、生长特征的改变和寿命的缩短。在所有组织中都观察到进行性溶酶体积累。骨骼表现代表了最早的临床发现,生长板和皮质骨的组织学分析揭示了重要的早期病理学证据。中枢神经系统分析显示小脑内神经元进行性丧失。此外,MPS I 小鼠的脑组织显示 GM2 和 GM3 神经节苷脂水平增加。

奥米等人(2003) 研究了 MPS I 和 MPS IIIB(252920) 小鼠模型的大脑,并结合之前小胶质细胞参与粘多糖贮积症发病机制的证据。研究表明,这两种形式的 MPS 都存在脑部疾病的炎症成分。

免疫反应可能会干扰酶替代治疗 Hurler 综合征和其他遗传缺陷的有效使用。为了解决这个问题,Kakkis 等人(2004) 研究了犬器官移植研究中使用的免疫耐受方法,并将其扩展到可溶性蛋白质在治疗中的使用。他们开发了一种用于 MPS I 犬模型的耐受方案。该耐受方案包括为期 60 天的环孢菌素 A 和硫唑嘌呤疗程,结合每周静脉输注低剂量重组人 α-L-艾杜糖酸酶。尽管在没有免疫抑制药物的情况下每周使用治疗剂量的酶,但接受该方案耐受的实验狗在长达 6 个月的时间里仍保持着较低的免疫反应。成功的耐受取决于环孢菌素 A 与硫唑嘌呤联合的高血浆水平。此外,耐受性的诱导可能需要甘露糖 6-磷酸受体介导的摄取,因为 α-L-艾杜糖苷酶和 α-葡萄糖苷酶(606800) 诱导药物方案的耐受性,而卵清蛋白和去磷酸化 α-L-艾杜糖醛酸酶则不会。卡基斯等人(2004)建议这种方法应该适用于其他溶酶体贮积症的治疗,并且该策略可以用于减少与自身免疫性疾病相关的抗体。耐受的诱导可能需要甘露糖 6-磷酸受体介导的摄取,因为 α-L-艾杜糖苷酶和 α-葡萄糖苷酶(606800) 诱导药物方案的耐受性,而卵清蛋白和去磷酸化 α-L-艾杜糖酸酶则不会。卡基斯等人(2004)建议这种方法应该适用于其他溶酶体贮积症的治疗,并且该策略可以用于减少与自身免疫性疾病相关的抗体。耐受的诱导可能需要甘露糖 6-磷酸受体介导的摄取,因为 α-L-艾杜糖苷酶和 α-葡萄糖苷酶(606800) 诱导药物方案的耐受性,而卵清蛋白和去磷酸化 α-L-艾杜糖酸酶则不会。卡基斯等人(2004)建议这种方法应该适用于其他溶酶体贮积症的治疗,并且该策略可以用于减少与自身免疫性疾病相关的抗体。

郑等人(2003) 用 MND 载体中的人 IDUA cDNA 转导了 Idua 基因敲除雄性小鼠的骨髓,并将其移植到 6 至 8 周大、经致死照射的雌性 Idua -/- 小鼠中。假手术处理的小鼠接受未经修饰或用增强的 GFP 转导的 Idua -/- 骨髓。移植未经修饰的野生型骨髓可有效减少肝脏和脾脏中的储存,但不能有效减少肾脏或大脑中的储存。通过 IDUA 转导的骨髓移植获得的 α-L-艾杜糖醛酸酶活性水平在不同实验中差异很大。即使是适度的活动也会导致肾脏、膀胱上皮、纤维软骨、脉络丛和丘脑的病理学得到纠正,如光学显微镜所见;电子显微镜显示皮质中存在一些正常神经元。

德斯马里斯等人(2004)使用腺病毒载体(AAV2和AAV5)将人IDUA注射到MPS I小鼠模型的右侧壳核中。单次注射后,在整个大脑中检测到酶活性,包括对侧半球、小脑和脑干。在经过治疗的小鼠大脑中,神经病理学检查显示神经节苷脂积累减少,并且有证据表明某些区域的疾病病理学逆转。

塞隆等人(2006) 报道了通过立体定向腺病毒介导将人 IDUA 注射到携带 MPS1 的狗的大脑中。这些狗在出现症状后 3 至 4.8 个月大时接受治疗。神经病理学分析显示 IDUA 在大脑中广泛且有效地传递,减少了病理,并改善了大多数区域的生化疾病标志物。无法评估临床改善。接受部分免疫抑制治疗的狗出现了亚急性脑炎,并伴有大脑神经炎症。

▼ 历史

在讨论奥托·乌尔里希时,Wiedemann(1991)对乌尔里希的老师、慕尼黑儿科教授迈因哈德·冯·普法德勒(Meinhard von Pfaundler)进行了广泛的描述,他的名字经常与格特鲁德·赫尔勒(Gertrud Hurler)的名字结合在一起。赫尔勒是一名儿科医生,在慕尼黑工作多年。Wiedemann(1991) 评论道,“英美影响甚至可能导致我们年轻的西德医生将其读错,就好像它被拼写为‘Hoerler’”(即带有 o 变音符号而不是 au)。

Bernal 和 Briceno(2006) 检查了大约 2,500 年前存在于今哥伦比亚和厄瓜多尔边境的图马科-拉托利塔文化的陶器,并描述了 3 个雕像,这些雕像显示出粗糙的面容、突出的眉毛、宽大的嘴巴和脐疝,类似于粘多糖沉积症 IH。Bernal 和 Briceno(2006) 认为这些文物是最早的疾病艺术表现形式之一。