寡糖转移酶复合物，催化亚基 STT3A; STT3A

STT3，酿酒酵母，A
完整膜蛋白 1 的同源物；ITM1
跨膜保守基因；TMC

HGNC 批准的基因符号：STT3A

细胞遗传学位置：11q24.2 基因组坐标（GRCh38）：11:125,592,846-125,623,090（来自 NCBI）

▼ 描述

STT3A 基因编码寡糖（OST）蛋白复合物的催化亚基，该复合物将聚糖链转移至内质网中的蛋白质。STT3 蛋白（另请参见 STT3B，608605）将寡糖特异性转移到天冬酰胺残基上。STT3A 和 STT3B 存在于不同的 OST 复合物中，具有不同的动力学特性和底物偏好，但它们具有重叠的作用（Shrimal 等人总结，2013）。

▼ 克隆与表达

来自胎儿小鼠下颌髁突 cDNA 文库，Hong 等人（1996）分离出一种新的 cDNA，编码一种高度疏水性蛋白质，作者称之为 B5。全长小鼠 B5 cDNA 长 3,095 个核苷酸，包含一个潜在的开放解读码组，编码 705 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 80.5 kD。B5 mRNA 被差异性多腺苷酸化，最丰富的转录物长度为 2.7 kb。洪等人（1996）从 cDNA 睾丸文库中分离出 B5 的人类同源物。人 B5 的氨基酸序列与小鼠蛋白的氨基酸序列有 98.5% 的一致性。B5 蛋白的一个显着特征是存在大量（10 至 14 个）潜在跨膜结构域，这是完整膜蛋白的特征。公共数据库中的相似性搜索显示，B5 与线虫的 T12A2.2 基因相似度为 58%，与酿酒酵母的 Stt3 基因相似度为 60%。Hong 等人指出，人类 EST 与人类 B5 相关且与 Stt3 基因相同（1996）认为 B5 属于编码新型推定跨膜蛋白的更大基因家族。他们观察到这个家族在不同物种之间表现出显着的保护程度。

莉西等人（1996）使用差异显示 PCR 来鉴定在恶性间皮瘤中比在正常间皮细胞中表达水平更高的基因。他们从人类胎儿大脑文库中分离并克隆了全长 ITM1 cDNA，并将其命名为 TMC。预测的 705 个氨基酸蛋白具有 13 个假定的跨膜结构域。Northern印迹分析显示该基因在多种人体组织中表达，其中在卵巢和睾丸中表达量最高。Northern印迹和RT-PCR分析显示测试的正常和恶性间皮细胞系之间的表达水平没有差异。

▼

通过连锁分析进行绘图，Hong 等人（1996）将小鼠 B5 基因（他们将其表示为 Itm1（完整膜蛋白-1））对应到 9 号染色体。根据人/小鼠同源性以及在一组啮齿动物/人类体细胞杂交体中的初步发现，人类 ITM1 基因很可能对应到 11q23-q24。

范胡尔等人（1996）通过荧光原位杂交（FISH）和 11 号染色体特异性 YAC 文库的 PCR 筛选，将 ITM1 基因定位到 11q23.3。通过 FISH，Lissy 等人（1996）将 ITM1 基因定位到人类染色体 11q24-q25。

▼ 基因功能

Dumax-Vorzet 等人（2013）发现人类 OST4（618932）通过与 STT3A 或 STT3B 以及 OST 辅助亚基核糖蛋白 I（RPN1; 180470）结合，组装成不同的 OST 复合物。敲除实验表明 OST4 优先稳定 STT3A 及其相互作用伙伴 KCP2（KRTCAP2; 619029）。STT3A 和/或核糖蛋白 I 又稳定了复合物中的 OST4。OST4 的耗尽使含有 STT3A 和 STT3B 的 OST 复合物不稳定，并释放含有核糖蛋白 I 的亚复合物。OST4 和核糖蛋白 I 可稳定整个 OST 复合物，并且两种蛋白均可调节 HeLa 细胞中内源性前塞塞蛋白（PSAP；176801）的 N-糖基化效率。

通过 HEK293T 细胞中的底物筛选，Knopf 等人（2020）鉴定了 OST 复合体亚基（包括 STT3A）作为 RHBDL4（617515）底物。RHBDL4 是 OST 复合物稳态所必需的，因为 RHBDL4 的裂解导致底物错位到细胞质中，并随后被蛋白酶体降解。RHBDL4 在 2 个不同的管腔环处裂解 STT3A，这是由 RHBDL4 的带负电荷的跨膜片段协助底物招募来促进的。HEK293T 细胞的敲除分析表明，通过裂解功能性 OST 复合物，RHBDL4 调节细胞的 ER 糖基化能力。

▼ 分子遗传学

先天性糖基化障碍，Iw 型，常染色体隐性遗传

Shrimal 等人在 2 名同胞中，由近亲巴基斯坦父母所生，患有糖基化 Iw 型常染色体隐性先天性疾病（CDG1WAR；615596）（2013）鉴定了 STT3A 基因中的纯合错义突变（V626A; 601134.0001）。该突变是通过纯合性作图和候选基因测序发现的。13 岁时，两名患者均表现出发育迟缓、发育迟缓、癫痫发作和肌张力低下。其中一名患者受到的影响更为严重，无法坐立、视觉跟踪能力弱、癫痫发作难治。血清转铁蛋白分析显示异常的 I 型糖基化模式。患者细胞中 STT3A 蛋白的含量减少。患者细胞还表现出 GFP 生物标志物的不完全 N-糖基化，并由野生型 STT3A 补充，

戈什等人（2017）在来自巴基斯坦多近亲 CDG1WAR 家族的 5 名个体中鉴定出 STT3A 基因 V626A 突变的纯合性。该突变是通过自合性作图和全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。其中两名受影响者也是 TUSC3 基因部分缺失的纯合子（患者 IV-1）或杂合子（患者 IV-2）（601385）；与其他受影响的家庭成员相比，患者 IV-1 具有更严重的神经发育临床过程，而患者 IV-2 与仅具有 STT3A 突变的家庭成员具有相似的表型。

先天性糖基化障碍，Iw 型，常染色体显性遗传

Wilson 等人在来自 9 个家族的 16 名患有糖基化 Iw 型常染色体显性先天性疾病（CDG1WAD; 619714）的患者中（2021）鉴定了 STT3A 基因（601134.0002-601134.0008）中的杂合错义突变。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序来鉴定的。这7个突变位于蛋白质催化位点周围。用具有每个相应突变的STT3A转染酿酒酵母，证明了羧肽酶Y蛋白的显性失活效应和低糖基化。威尔逊等人（2021）的结论是，由于 STT3A 是寡糖转移酶复合物的催化亚基，破坏催化亚基的突变可能会破坏 N-聚糖向糖蛋白的转移。

▼ 等位基因变异体（8 个选定示例）：

.0001 先天性糖基化障碍，Iw 型，常染色体隐性
STT3A，VAL626ALA
Shrimal 等人在 2 名同胞中，由近亲巴基斯坦父母所生，患有糖基化 Iw 型常染色体隐性先天性疾病（CDG1WAR；615596）（2013）鉴定了 STT3A 基因中的纯合 c.1877T-C 转变，导致 val626 到 ala（V626A）取代。该突变是通过纯合性作图和候选基因测序发现的。它不存在于 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 1,110 个中东对照外显子组中。13 岁时，两名患者均表现出发育迟缓、发育迟缓、癫痫发作和肌张力低下。一名患者受到的影响更为严重，无法坐立、视觉跟踪能力弱、癫痫发作难治。血清转铁蛋白分析显示异常的 I 型糖基化模式。患者细胞中 STT3A 蛋白的含量减少。

.0002 先天性糖基化障碍，Iw 型，常染色体显性
STT3A，THR546ILE

患有 Iw 型常染色体显性先天性糖基化障碍（CDG1WAD；619714）的母亲和她的 2 个儿子（家庭 1），Wilson 等人（2021）鉴定了 STT3A 基因中 c.1637C-T 转换（c.1637C-T, NM_001278503.1）的杂合性，导致 thr546 到 ile（T546I）取代。这种突变是通过下一代测序发现的，并经桑格测序证实，在家族中发生了紊乱。该突变位于 STT3A 催化位点周围。在所有 3 个家族成员中均检测到 1 型转铁蛋白糖基化谱。转染相应酵母 Stt3 突变（T537I）的酿酒酵母细胞表现出蛋白质（羧肽酶 A）糖基化水平低。

.0003 先天性糖基化障碍，Iw 型，常染色体显性
STT3A，TYR530SER

在患有 Iw 型常染色体显性先天性糖基化障碍（CDG1WAD；619714）的父亲和女儿（家庭 2）中，Wilson 等人（2021）鉴定了 STT3A 基因中 c.1589A-C 颠换（c.1589A-C, NM_001278503.1）的杂合性，导致 tyr530 到 Ser（Y530S）取代。这种突变是通过下一代测序发现的，并经桑格测序证实，在家族中发生了紊乱。该突变位于 STT3A 催化位点周围。两个家族成员均检测到 1 型转铁蛋白糖基化谱。转染相应酵母 Stt3 突变（Y521S）的酿酒酵母细胞表现出蛋白质（羧肽酶 A）糖基化水平低。

.0004 先天性糖基化障碍，Iw 型，常染色体显性
STT3A，HIS46ARG

在一名患有常染色体显性先天性糖基化 Iw 型疾病（CDG1WAD；619714）的 15 岁女孩（家庭 3）中，Wilson 等人（2021）鉴定了 STT3A 基因中 c.137A-G 转变（c.137A-G, NM_001278503.1）的杂合性，导致 his46 到 arg（H46R）取代。通过下一代测序发现并通过桑格测序证实的突变是从头发生的。该突变位于 STT3A 催化位点周围。在患者中检测到 1 型转铁蛋白糖基化谱。转染相应酵母 Stt3 突变（H44R）的酿酒酵母细胞表现出蛋白质（羧肽酶 A）糖基化水平低。

.0005 先天性糖基化障碍，Iw 型，常染色体显性
STT3A，ARG160GLN

在一名 24 岁男性（家族 4）中，患有 Iw 型常染色体显性先天性糖基化障碍（CDG1WAD；619714），Wilson 等人（2021）鉴定了 STT3A 基因中 c.479G-A 转换（c.479G-A, NM_001278503.1）的杂合性，导致 arg160 到 gln（R160Q）取代。这种突变是从头发生的，并通过下一代测序鉴定并通过桑格测序证实。该突变位于 STT3A 催化位点周围。在患者中检测到 1 型转铁蛋白糖基化谱。转染相应酵母 Stt3 突变（R159Q）的酿酒酵母细胞表现出蛋白质（羧肽酶 A）糖基化水平低。

.0006 先天性糖基化障碍，Iw 型，常染色体显性
STT3A，ARG405CYS

Wilson 等人在来自 3 个无关家族（家族 5、6、7）的 3 名患有糖基化 Iw 型常染色体显性先天性疾病（CDG1WAD；619714）的患者中（2021）鉴定了 STT3A 基因中 c.1213C-T 转换（c.1213C-T, NM_001278503.1）的杂合性，导致 arg405 到 cys（R405C）取代。该突变是通过二代测序发现的，并通过桑格测序证实。该突变在家族 6 中从头发生；其他家庭中的一位父母无法获得 DNA。该突变位于 STT3A 催化位点周围。在患者中检测到 1 型转铁蛋白糖基化谱。转染相应酵母 Stt3 突变（R404C）的酿酒酵母细胞表现出蛋白质（羧肽酶 A）糖基化水平低。

.0007 先天性糖基化障碍，Iw 型，常染色体显性
STT3A、ARG405HIS

一位父亲及其 3 个孩子（家庭 8）患有 Iw 型常染色体显性先天性糖基化障碍（CDG1WAD；619714），Wilson 等人（2021）鉴定了 STT3A 基因中 c.1214G-A 转换（c.1214G-A, NM_001278503.1）的杂合性，导致 arg405 到 hiss（R405H）取代。该突变是通过下一代测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。该突变在 gnomAD 数据库中被发现，等位基因频率为 2:292,294。在所有 4 个家族成员中均检测到 1 型转铁蛋白糖基化谱。

.0008 先天性糖基化障碍，Iw 型，常染色体显性
STT3A，ARG329CYS

在一对患有常染色体显性先天性糖基化障碍 Iw（CDG1WAD；619714）的母子（家族 9）中，Wilson 等人（2021）鉴定了 STT3A 基因中 c.985C-T 转换（c.985C-T, NM_001278503.1）的杂合性，导致 arg329 到 cys（R329C）取代。该突变是通过二代测序发现的，并通过桑格测序证实。该突变位于 STT3A 催化位点周围。在患者中检测到 1 型转铁蛋白糖基化谱。转染相应酵母 Stt3 突变（R328C）的酿酒酵母细胞表现出蛋白质（羧肽酶 A）糖基化水平低。