乙酰化酶 4; SIRT4

  • SIR2-LIKE 4; SIR2L4

HGNC 批准的基因符号:SIRT4

细胞遗传学位置:12q24.23-q24.31 基因组坐标(GRCh38):12:120,291,779-120,313,248(来自 NCBI)

▼ 克隆与表达

酵母沉默信息调节因子 2(Sir2) 蛋白(Shore 等人,1984)调节表观遗传基因沉默,并且作为可能的抗衰老作用,抑制 rDNA 重组。 涉及细菌 Sir2 样基因 cobB 的研究表明,Sir2 可能编码吡啶核苷酸转移酶。 通过计算机和 PCR 克隆技术,Frye(1999) 获得了编码 5 个人类 Sir2 样基因的 cDNA,他们将其称为 乙酰化酶-1 至 -5(SIRT1 至 SIRT5)。 SIRT1(604479) 序列与酿酒酵母 Sir2 蛋白具有最接近的同源性,而 SIRT4 和 SIRT5(604483) 与原核 乙酰化酶 序列更相似。 PCR分析表明,5种人乙酰化酶s在胎儿和成人组织中广泛表达。

Haigis 等人使用蛋白质印迹分析(2006) 在所有检查的小鼠组织中检测到 Sirt4 表达,其中肾脏、心脏、大脑和肝脏中水平最高。 尽管在胰腺中表达较低,但在小鼠胰岛中检测到强烈的 Sirt4 表达,与 β 细胞中胰岛素(INS; 176730) 的表达重叠。 GFP 标记的 SIRT4 与肝 HepG2 细胞中的线粒体标记共定位,并且在人胚肾 293T 细胞的线粒体部分中检测到内源性和过表达的 SIRT4,证实了先前在人成纤维细胞中的发现(Michishita 等,2005)。 海吉斯等人(2006) 确定人类 SIRT4 的前 28 个氨基酸在线粒体输入过程中被切割。

▼ 基因功能

Frye(1999) 对重组人 SIRT2(604480) 的研究表明,乙酰化酶s 可能通过蛋白质的单 ADP 核糖基化发挥作用。

坦尼等人(1999) 表明酵母 Sir2 蛋白可以在体外将标记的磷酸盐从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸转移到其自身和组蛋白上。 Sir2 的自修饰活性产生的修饰形式可被抗单 ADP 核糖抗体特异性识别,表明 Sir2 是一种 ADP 核糖基转移酶。 Sir2 中系统发育不变的组氨酸(his364 突变为 tyr)消除了其体外酶活性和体内沉默功能。 然而,突变蛋白以类似于野生型 Sir2 的方式与染色质和其他沉默因子相关。 这些发现表明 Sir2 含有 ADP-核糖基转移酶活性,这对于其沉默功能至关重要。

海吉斯等人(2006) 发现,与 SIRT1 相比,SIRT4 缺乏脱乙酰酶活性,但具有 ADP-核糖基转移酶活性。 免疫沉淀分析表明 SIRT4 与线粒体酶谷氨酸脱氢酶(GDH 或 GLUD1;138130)相互作用,功能分析表明 SIRT4 ADP 核糖基化并抑制 GDH。 RNA 干扰下调 SIRT4 会激活 GDH,从而上调响应葡萄糖和氨基酸的胰岛素分泌。 海吉斯等人(2006) 得出结论,SIRT4 是一种线粒体 ADP-核糖基转移酶,可抑制 GDH 活性,从而下调响应氨基酸的胰岛素分泌。

Mathias 等人使用人成纤维细胞和胚胎肾细胞系(2014) 表明 SIRT4 水解丙酮酸脱氢酶(PDH;参见 300502) 复合物的 DLAT(608770) E2 成分中的硫辛酰胺辅助因子,从而抑制 PDH 活性。 谷氨酰胺刺激诱导内源性 SIRT4 脂酰胺酶活性,引发 DLAT 硫辛酰水平和 PDH 活性降低。 Sirt4 缺失小鼠的肝线粒体显示 PDH 活性和 Dlat 硫辛酰水平升高。 马蒂亚斯等人(2014) 得出结论,SIRT4 是细胞代谢的关键调节因子。

▼ 测绘

Frye(1999) 指出 SIRT4 基因包含在染色体 12q 的 YAC 克隆(GenBank AC003982) 内。

Gross(2015) 根据 SIRT4 序列(GenBank AF083109) 与基因组序列(GRCh38) 的比对,将 SIRT4 基因对应到染色体 12q24.31。

▼ 动物模型

海吉斯等人(2006) 产生了 Sirt4 -/- 小鼠,它们具有存活能力和生育能力,并且没有表现出明显的异常。 与野生型小鼠相比,Sirt4 -/- 小鼠的胰腺线粒体表现出更高的 Gdh 活性。 小鼠的长期热量限制减少了胰岛和肝脏中 Gdh 的 ADP-核糖基化,并且 Gdh 活性的增加增强了氨基酸作为胰岛素促分泌剂的作用。