通过死亡域与 FAS 相关; FADD

  • FAS 与死亡域相关的蛋白质
  • MORT1

HGNC 批准的基因符号:FADD

细胞遗传学位置:11q13.3 基因组坐标(GRCh38):11:70,203,295-70,207,389(来自 NCBI)

FADD 是细胞凋亡中的通用衔接蛋白,介导 TNF 受体超家族中所有已知包含死亡结构域成员的信号传导(Kabra 等,2001)。

▼ 克隆和表达

两种细胞表面细胞因子受体 FAS(134637) 和肿瘤坏死因子(TNF) 受体(参见 TNFR1, 191190)通过天然配体或特异性激动剂抗体触发细胞凋亡。两种受体均含有保守的细胞内死亡结构域。Chinnaiyan 等人使用以 FAS 胞质结构域为诱饵的酵母 2-杂交筛选(1995) 分离出 FADD(具有死亡结构域的 FAS 相关蛋白)cDNA。预测的 208 个氨基酸蛋白包含一个死亡结构域,与 FAS 和 TNFR1 的死亡结构域有 25% 至 30% 的一致性。FADD 在体外和体内均与 FAS 相互作用。

▼ 基因结构

Kim 等人(1996) 报道 FADD 基因包含 2 个外显子,跨度约为 3.6 kb。

▼ 测绘

通过体细胞杂交组的分析和荧光原位杂交,Kim 等人(1996) 将 FADD 基因定位到 11q13.3。他们指出,该区域在几种人类恶性肿瘤中被扩增(参见 EMS1;164765),并发现 FADD 以及 11q13.3 上的其他基因在乳腺癌细胞系中被扩增。

▼ 生化特征

晶体结构

斯科特等人(2009) 成功形成并分离了人类 FAS(134637)-FADD 死亡结构域复合物,并报道了 2.7 埃晶体结构。该复合物显示出 4 个 FADD 死亡结构域与 4 个 FAS 死亡结构域结合的四聚体排列。斯科特等人(2009) 表明,FAS 死亡结构域的开放暴露了 FADD 结合位点,同时生成 FAS-FAS 桥。结果是一个由弱蛋白质-蛋白质相互作用控制的调节性 FAS-FADD 复合桥,揭示了复合物本身充当机械开关的模型。这种开关可以防止意外死亡诱导的信号复合物(DISC) 组装,但在足够的刺激下允许高度持续的 DISC 形成和聚集。斯科特等人(2009)得出的结论是,除了描述死亡域相互作用的先前未知模式之外,

▼ 基因功能

Chinnaiyan 等人(1995) 证明 FADD 与 FAS 的体内相互作用是由于各自死亡域的关联所致。哺乳动物细胞中 FADD 的过度表达会诱导细胞凋亡,与 FAS 诱导的细胞凋亡一样,这种细胞凋亡可被痘病毒基因产物 CrmA 阻断。Northern 印迹分析表明,FADD 在许多胎儿和成人组织中以 1.6 kb mRNA 的形式表达。作者得出结论,FADD 可能在 FAS 的近端信号转导中发挥重要作用。叶等人(1998) 指出 FADD 和 FAS 通过其 C 端死亡结构域的相互作用揭示了 FADD 的 N 端效应结构域,使其能够将 半胱天冬酶-8(CASP8; 601763) 招募到 FAS 信号复合物中,从而激活半胱氨酸蛋白酶级联,导致细胞死亡。

巴拉钱德兰等人(2004) 报道,缺乏含有死亡结构域的蛋白质 FADD 的哺乳动物细胞在细胞内双链 RNA(dsRNA) 激活的基因表达方面存在缺陷,包括产生 I 型(α/β) 干扰素(例如 147660),因此非常容易受到病毒感染。包含 FADD 的信号通路在很大程度上孤立于 Toll 样受体 3(TLR3;603029) 和 dsRNA 依赖性激酶 PKR(176871),但似乎需要受体相互作用蛋白 1(RIPK1;603453) 以及 TANK 结合激酶 1(604834) 介导的转录因子 IRF3(603734) 激活。哺乳动物宿主防御中对 FADD 的需求唤起了果蝇的先天免疫信号传导,其中 FADD 依赖性途径通过激活抗菌基因的转录来响应细菌感染。巴拉钱德兰等人(2004) 得出的结论是,他们的数据进一步表明哺乳动物细胞中存在保守的病原体识别途径,这对于 I 型干扰素和其他对宿主防御很重要的主要基因的最佳诱导至关重要。

李等人(2007) 表明,化疗药物依托泊苷或抗生素星形孢菌素(而非 FAS 配体(TNFSF6; 134638) 或 TRAIL(TNFSF10; 603598))诱导的人类细胞内在细胞凋亡导致 AK2(103020) 从线粒体易位到细胞质,随后在 AK2、FADD 和 CASP10 之间形成复合物(6 01762)。酵母 2 杂交分析、蛋白质下拉分析和免疫沉淀分析表明,AK2 的 N 端和 C 端结构域(分别包括核苷结合结构域和底物结合结构域)与 FADD 的 C 端死亡结构域结合。AK2 结合促进 CASP10 与 FADD 的结合,向细胞提取物中添加纯化的 AK2 蛋白可通过 FADD 诱导 CASP10 的激活,从而导致 CASP9(602234) 和 CASP3(600636) 的后续激活。通过 AK2 复合物进行的细胞凋亡与 AK2 的腺苷酸激酶活性无关,不需要 CASP8 介导的细胞凋亡反应,也不涉及线粒体细胞色素 c 的释放。AK2、FADD 或 CASP10 的免疫耗竭或敲低可消除依托泊苷诱导的细胞凋亡,并且在 FADD、CASP10 或 CASP3 表达缺陷的几种依托泊苷抗性人肿瘤细胞系中未观察到 AK2 复合物。与人类细胞中的发现相反,在缺乏 Fadd 表达的小鼠胚胎成纤维细胞中观察到依托泊苷诱导的细胞凋亡。由于小鼠也缺乏 Casp10,Lee 等人(2007) 得出结论,小鼠缺乏与人类 AK2-FADD-CASP10 途径相当的细胞凋亡途径。并且不涉及线粒体细胞色素c的释放。AK2、FADD 或 CASP10 的免疫耗竭或敲低可消除依托泊苷诱导的细胞凋亡,并且在 FADD、CASP10 或 CASP3 表达缺陷的几种依托泊苷抗性人肿瘤细胞系中未观察到 AK2 复合物。与人类细胞中的发现相反,在缺乏 Fadd 表达的小鼠胚胎成纤维细胞中观察到依托泊苷诱导的细胞凋亡。由于小鼠也缺乏 Casp10,Lee 等人(2007) 得出结论,小鼠缺乏与人类 AK2-FADD-CASP10 途径相当的细胞凋亡途径。并且不涉及线粒体细胞色素c的释放。AK2、FADD 或 CASP10 的免疫耗竭或敲低可消除依托泊苷诱导的细胞凋亡,并且在 FADD、CASP10 或 CASP3 表达缺陷的几种依托泊苷抗性人肿瘤细胞系中未观察到 AK2 复合物。与人类细胞中的发现相反,在缺乏 Fadd 表达的小鼠胚胎成纤维细胞中观察到依托泊苷诱导的细胞凋亡。由于小鼠也缺乏 Casp10,Lee 等人(2007) 得出结论,小鼠缺乏与人类 AK2-FADD-CASP10 途径相当的细胞凋亡途径。在几种缺乏 FADD、CASP10 或 CASP3 表达的依托泊苷抗性人肿瘤细胞系中未观察到 AK2 和 AK2 复合物。与人类细胞中的发现相反,在缺乏 Fadd 表达的小鼠胚胎成纤维细胞中观察到依托泊苷诱导的细胞凋亡。由于小鼠也缺乏 Casp10,Lee 等人(2007) 得出结论,小鼠缺乏与人类 AK2-FADD-CASP10 途径相当的细胞凋亡途径。在几种缺乏 FADD、CASP10 或 CASP3 表达的依托泊苷抗性人肿瘤细胞系中未观察到 AK2 和 AK2 复合物。与人类细胞中的发现相反,在缺乏 Fadd 表达的小鼠胚胎成纤维细胞中观察到依托泊苷诱导的细胞凋亡。由于小鼠也缺乏 Casp10,Lee 等人(2007) 得出结论,小鼠缺乏与人类 AK2-FADD-CASP10 途径相当的细胞凋亡途径。

Zhande 等人通过用脂多糖(LPS) 刺激表达 FADD 的人微血管内皮细胞,激活 TLR4(603030) 信号通路(2007) 表明 FADD 以死亡结构域依赖性方式减弱 JNK(MAPK8; 601158) 和 PI3K(参见 171834) 通路激活。缺乏 Fadd 的小鼠细胞表现出这些通路的过度激活。人类细胞中的免疫共沉淀和免疫印迹分析表明 FADD 与 IRAK1(300283) 和 MYD88(602170) 相互作用。LPS 刺激增加了 IRAK1-FADD 相互作用以及复合物募集到激活的 MYD88。在缺乏 Irak1 的小鼠细胞中,Fadd 不与 Myd88 结合。IRAK1 介导的 FADD 至 MYD88 的穿梭允许 TLR4 信号通路的受控和有限激活。强制 FADD 表达抑制 LPS 诱导的 但不是 VEGF(VEGFA; 192240) 诱导的内皮细胞出芽。小鼠细胞中的 Fadd 缺陷导致 Tlr4 和 Tlr2(603028) 刺激诱导的促炎细胞因子产生增强,但 Tlr3 则不然,而 Fadd 的重建可逆转促炎细胞因子产生的增强。詹德等人(2007) 得出结论,FADD 是先天免疫信号传导中 IRAK1/MYD88 依赖性反应的负调节因子。

李等人(2013) 发现多种蛋白质中的死亡结构域,包括 TRADD(603500)、FADD、RIPK1 和 TNFR1(191190),可直接被 NleB 灭活,NleB 是一种肠致病性大肠杆菌 III 型分泌系统效应子,已知可抑制宿主 NF-kappa-B(参见 164011)信号传导。NleB 含有前所未有的 N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc) 转移酶活性,可特异性修饰这些死亡结构域中的保守精氨酸(TRADD 死亡结构域中的 arg235)。死亡结构域的 NleB GlcNA 酰化阻断同型/异型死亡结构域相互作用和寡聚 TNFR1 复合物的组装,从而破坏肠病性大肠杆菌感染细胞中的 TNF 信号传导,包括 NF-κ-B 信号传导、细胞凋亡和坏死性凋亡。III 型递送的 NleB 还通过阻止 FADD 介导的死亡诱导信号复合物(DISC) 的形成来阻断 FAS 配体和 TRAIL 诱导的细胞死亡。NleB 的精氨酸 GlcNAc 转移酶活性是肠道病原性大肠杆菌感染小鼠模型中细菌定植所必需的。

皮尔逊等人(2013) 报道,来自肠致病性大肠杆菌的 III 型分泌系统(T3SS) 效应子 NleB1 与宿主细胞含有死亡结构域的蛋白质结合,从而抑制死亡受体信号传导。蛋白质相互作用研究确定 FADD、TRADD 和 RIPK1 是 NleB1 的结合伙伴。NleB1 异位表达或由细菌 T3SS 注射可阻止 Fas 配体或 TNF 诱导的经典 DISC 形成和 半胱天冬酶-8(601763) 的蛋白水解激活,这是死亡受体诱导的细胞凋亡的重要步骤。这种抑制作用取决于 NleB1 的 N-乙酰氨基葡萄糖转移酶活性,该酶特异性修饰 FADD 死亡结构域中的 arg117。使用FAS信号通路缺陷的小鼠证明了死亡受体凋亡通路对宿主防御的重要性,结果显示,肠道致病性大肠杆菌样小鼠病原体柠檬酸杆菌的清除延迟,并且 NleB 突变体的毒力恢复。皮尔逊等人(2013) 得出的结论是,NleB 的活性表明,肠病性大肠杆菌和其他附着和消除的病原体会拮抗死亡受体诱导的感染细胞凋亡,从而阻断主要的抗菌宿主反应。

▼ 分子遗传学

耳齿发育不良

Gregory-Evans 等人在 2 个患有耳齿发育不良的家庭(166750) 和 1 个患有耳齿发育不良和缺损的家庭中(2007) 在染色体 11q13 上发现了重叠的半合子微缺失,其中最小的跨越 43 kb,涉及 FGF3 基因(164950)。在患有耳齿发育不良和缺损的家族中,微缺失跨度为 490 kb,包含 FADD 基因。斑马鱼胚胎时空原位杂交表明 FADD 在眼睛发育过程中表达。格雷戈里·埃文斯等人(2007)表明FGF3单倍体不足可能是耳齿综合征的原因,并且FADD单倍体不足是相关眼部缺损的原因。

免疫缺陷 90 伴有脑病、功能性脾功能减退和肝功能障碍

Bolze 等人发现,来自巴基斯坦近亲血统的 2 姐妹及其表弟患有免疫缺陷 90,伴有脑病、功能性脾功能不全和肝功能障碍(IMD90;613759)(2010) 鉴定了 FADD 基因错义突变的纯合性(C105W; 602457.0001)。

在一名巴基斯坦女孩中,近亲父母所生,IMD90,Savic 等人(2015) 在 FADD 基因中发现了纯合 C105W 突变。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的,与家族中的疾病分离。萨维奇等人(2015) 没有对该突变进行功能研究,但指出它已被证明会损害 FADD 与 FAS(CD95; 134637) 的相互作用,导致体外有缺陷的 FAS 介导的细胞凋亡(Bolze et al., 2010)。

Kohn 等人在一个由无关父母所生、IMD90 的男孩中(2020) 鉴定了 FADD 基因中的复合杂合突变(602457.0002 和 602457.0003)。这些突变是通过全外显子组测序发现的,并通过桑格测序证实,与家族中的疾病分开。与对照组相比,患者 T 细胞的 FADD 蛋白水平降低。没有进行变体的功能研究。

▼ 动物模型

叶等人(1998) 发现 FAS(CD95)、TNFR1 和死亡受体 3(603366) 不会诱导 FADD 缺陷的胚胎成纤维细胞凋亡,而 DR4、癌基因 E1A 和 c-myc(190080) 以及化疗药物阿霉素则会诱导细胞凋亡。FADD 基因缺失的小鼠在胚胎发生第 11.5 天后无法存活;这些小鼠表现出心力衰竭和腹部出血的迹象。嵌合胚胎表现出 FADD 缺失突变细胞对心脏的高度贡献,再现了 FADD 缺陷突变体的表型。因此,不仅死亡受体,而且与发育程序偶联的受体也可能使用 FADD 进行信号传导。由于 FAS 对于免疫系统的稳态是必需的,Zhang 等人(1998) 研究了 FADD 缺失对淋巴器官的影响。由于 FADD-null 小鼠在子宫内死亡,因此他们使用 FADD-null,RAG1(179615) 缺失嵌合体,其中所有成熟淋巴细胞均源自 FADD 缺失细胞,因为 RAG1 缺失小鼠不能产生 B 或 T 细胞。在 FADD 缺失小鼠的胸腺细胞中,FAS 诱导的细胞凋亡被完全阻断,表明不存在多余的 FAS 细胞凋亡途径。尽管新生嵌合体中的胸腺细胞亚群明显正常,但随着这些小鼠年龄的增长,胸腺细胞下降到不可检测的水平。外周 T 细胞存在于所有较旧的 FADD-null 嵌合体中,但尽管产生了 IL2,但激活诱导的增殖受到损害(147680)。这些结果以及 FADD 无效小鼠和缺乏 IL2 受体(IL2RB; 146710) β 亚基的小鼠之间的相似性,向Zhang等人提出(1998) 细胞增殖和细胞凋亡之间存在意想不到的联系。因为 RAG1 缺失小鼠无法产生 B 或 T 细胞。在 FADD 缺失小鼠的胸腺细胞中,FAS 诱导的细胞凋亡被完全阻断,表明不存在多余的 FAS 细胞凋亡途径。尽管新生嵌合体中的胸腺细胞亚群明显正常,但随着这些小鼠年龄的增长,胸腺细胞下降到不可检测的水平。外周 T 细胞存在于所有较旧的 FADD-null 嵌合体中,但尽管产生了 IL2,但激活诱导的增殖受到损害(147680)。这些结果以及 FADD 无效小鼠和缺乏 IL2 受体(IL2RB; 146710) β 亚基的小鼠之间的相似性,向Zhang等人提出(1998) 细胞增殖和细胞凋亡之间存在意想不到的联系。因为 RAG1 缺失小鼠无法产生 B 或 T 细胞。在 FADD 缺失小鼠的胸腺细胞中,FAS 诱导的细胞凋亡被完全阻断,表明不存在多余的 FAS 细胞凋亡途径。尽管新生嵌合体中的胸腺细胞亚群明显正常,但随着这些小鼠年龄的增长,胸腺细胞下降到不可检测的水平。外周 T 细胞存在于所有较旧的 FADD-null 嵌合体中,但尽管产生了 IL2,但激活诱导的增殖受到损害(147680)。这些结果以及 FADD 无效小鼠和缺乏 IL2 受体(IL2RB; 146710) β 亚基的小鼠之间的相似性,向Zhang等人提出(1998) 细胞增殖和细胞凋亡之间存在意想不到的联系。在 FADD 缺失小鼠的胸腺细胞中,FAS 诱导的细胞凋亡被完全阻断,表明不存在多余的 FAS 细胞凋亡途径。尽管新生嵌合体中的胸腺细胞亚群明显正常,但随着这些小鼠年龄的增长,胸腺细胞下降到不可检测的水平。外周 T 细胞存在于所有较旧的 FADD-null 嵌合体中,但尽管产生了 IL2,但激活诱导的增殖受到损害(147680)。这些结果以及 FADD 无效小鼠和缺乏 IL2 受体(IL2RB; 146710) β 亚基的小鼠之间的相似性,向Zhang等人提出(1998) 细胞增殖和细胞凋亡之间存在意想不到的联系。在 FADD 缺失小鼠的胸腺细胞中,FAS 诱导的细胞凋亡被完全阻断,表明不存在多余的 FAS 细胞凋亡途径。尽管新生嵌合体中的胸腺细胞亚群明显正常,但随着这些小鼠年龄的增长,胸腺细胞下降到不可检测的水平。外周 T 细胞存在于所有较旧的 FADD-null 嵌合体中,但尽管产生了 IL2,但激活诱导的增殖受到损害(147680)。这些结果以及 FADD 无效小鼠和缺乏 IL2 受体(IL2RB; 146710) β 亚基的小鼠之间的相似性,向Zhang等人提出(1998) 细胞增殖和细胞凋亡之间存在意想不到的联系。随着这些小鼠年龄的增长,胸腺细胞减少到不可检测的水平。外周 T 细胞存在于所有较旧的 FADD-null 嵌合体中,但尽管产生了 IL2,但激活诱导的增殖受到损害(147680)。这些结果以及 FADD 无效小鼠和缺乏 IL2 受体(IL2RB; 146710) β 亚基的小鼠之间的相似性,向Zhang等人提出(1998) 细胞增殖和细胞凋亡之间存在意想不到的联系。随着这些小鼠年龄的增长,胸腺细胞减少到不可检测的水平。外周 T 细胞存在于所有较旧的 FADD-null 嵌合体中,但尽管产生了 IL2,但激活诱导的增殖受到损害(147680)。这些结果以及 FADD 无效小鼠和缺乏 IL2 受体(IL2RB; 146710) β 亚基的小鼠之间的相似性,向Zhang等人提出(1998) 细胞增殖和细胞凋亡之间存在意想不到的联系。

小鼠中的 FADD 缺失突变是胚胎致死性的,对来自 RAG-1 -/- 重组嵌合体的 FADD -/- T 细胞的分析表明 FADD 在成熟 T 细胞增殖中的作用。卡布拉等人(2001) 报道了通过条件基因组拯救方法产生了 T 细胞特异性 FADD 缺陷小鼠。他们发现FADD缺陷导致CD4(-)/CD8(-)阶段T细胞发育受到抑制,成熟T细胞数量减少。FADD突变不影响细胞凋亡或前T细胞受体的近端信号传导事件;引入 T 细胞受体转基因未能挽救突变表型。这些数据表明,FADD 通过包含死亡结构域的受体或新的不依赖于受体的机制,是早期 T 细胞发育的增殖阶段所必需的。

张等人(2011) 表明 FADD 无效胚胎的 RIP1(603453) 水平升高并表现出大量坏死。为了研究 RIP1 和 FADD 之间潜在的体内功能相互作用,将 RIP1 的无效等位基因杂交到 Fadd 无效小鼠中。值得注意的是,RIP1 缺陷使得 Fadd 缺失小鼠的胚胎发生正常。相反,FADD 缺失部分纠正了 Rip1 缺失淋巴细胞的发育缺陷。此外,RIP1 缺陷完全恢复了 Fadd-null T 细胞的正常增殖,但不能恢复 Fadd-null B 细胞的正常增殖。Fadd-null/Rip1-null 双敲除 T 细胞对 Fas 或 TNF-α(191160) 诱导的死亡具有抵抗力,并显示出 NF-kappa-B(参见 164011)活性降低。因此,张等人(2011) 得出的结论是,他们的数据证明了 FADD 和 RIP1 之间存在意想不到的细胞类型特异性相互作用,

韦尔兹等人(2011) 表明,肠上皮细胞(IEC) 特异性敲除 FADD(FADD(IEC-KO))(一种死亡受体诱导细胞凋亡所需的衔接蛋白)的小鼠会自发出现上皮细胞坏死、潘氏细胞丢失、肠炎和严重糜烂性结肠炎。RIP3(605817) 是程序性坏死的关键调节因子,其遗传缺陷阻止了 FADD(IEC-KO) 小鼠小肠和结肠自发病理的发展,表明肠道炎症是由 FADD 缺陷 IEC 的 RIP3 依赖性死亡引发的。CYLD(605018)(一种调节细胞坏死的去泛素酶)的上皮特异性抑制可阻止 FADD(IEC-KO) 小鼠结肠炎的发展,但不能阻止 NEMO(IEC-KO)(300248) 小鼠的结肠炎发展,显示这两种模型中不同的机制介导结肠上皮细胞的死亡。在 FADD(IEC-KO)小鼠中,TNF 缺乏可改善结肠炎症,而 MYD88 缺乏以及微生物群的消除则可预防结肠炎症,这表明细菌介导的 Toll 样受体信号传导通过诱导 TNF 和其他细胞因子的表达来驱动结肠炎。然而,CYLD、TNF 或 MYD88 缺陷或微生物群的消除都不能阻止 FADD(IEC-KO) 小鼠的潘氏细胞丢失和肠炎,这表明不同的机制驱动小肠和大肠中 FADD 缺陷 IEC 的 RIP3 依赖性坏死。因此,通过抑制 RIP3 介导的 IEC 坏死,FADD 可以保持上皮屏障完整性和抗菌防御,维持体内平衡,并预防慢性肠道炎症。韦尔兹等人(2011) 得出的结论是,总的来说,他们的结果表明,防止 RIP3 介导的上皮细胞死亡的机制对于维持肠道稳态至关重要,并表明 IEC 的程序性坏死可能与炎症性肠病的发病机制有关,其中潘氏细胞和屏障缺陷被认为是导致肠道炎症的原因。

▼ 等位基因变异体(3 个选定示例):.

0001 免疫缺陷 90 伴有脑病、功能性脾功能减退和肝功能不全
FADD、CYS105TRP
Bolze 等人发现,来自巴基斯坦近亲血统的 2 名姐妹及其表弟患有免疫缺陷 90,并伴有脑病、功能性脾功能不全和肝功能障碍(IMD90;613759)(2010) 鉴定了 FADD 基因外显子 2 中 c.315T-G(c.315T-G, NM_003824) 颠换的纯合性,导致 FADD 死亡结构域(DD) 的 α-helix-1 中高度保守的残基(在 FAS(134637)-FADD 界面处) 发生 cys105 到 -trp(C105W) 取代复杂。该突变在家族中随疾病分离,在 282 名巴基斯坦对照者中未发现。对患者 EBV-B 细胞的分析显示 FADD mRNA 水平与对照相似;然而,与对照组相比,患者成纤维细胞(16% 和 21%)和杂合亲属(62%)的 FADD 蛋白水平明显较低。差示扫描量热法显示突变蛋白的折叠稳定性比野生型低10℃,凝胶共纯化实验显示C105W突变型FADD与FAS的结合水平低于野生型FADD,表明初级FAS-FADD复合物稳定性较差。博尔兹等人(2010) 得出结论,C105W 突变强烈降低稳态蛋白水平并损害残留 FADD 蛋白与 FAS 的相互作用。对 FAS 诱导的患者细胞凋亡的分析证实,C105W 突变体在体外和体内都会损害细胞凋亡功能。凝胶共纯化测定表明,C105W 突变体 FADD 与 FAS 的结合水平低于野生型 FADD,表明初级 FAS-FADD 复合物稳定性较差。博尔兹等人(2010) 得出结论,C105W 突变强烈降低稳态蛋白水平并损害残留 FADD 蛋白与 FAS 的相互作用。对 FAS 诱导的患者细胞凋亡的分析证实,C105W 突变体在体外和体内都会损害细胞凋亡功能。凝胶共纯化测定表明,C105W 突变体 FADD 与 FAS 的结合水平低于野生型 FADD,表明初级 FAS-FADD 复合物稳定性较差。博尔兹等人(2010) 得出结论,C105W 突变强烈降低稳态蛋白水平并损害残留 FADD 蛋白与 FAS 的相互作用。对 FAS 诱导的患者细胞凋亡的分析证实,C105W 突变体在体外和体内都会损害细胞凋亡功能。

在一名巴基斯坦女孩中,近亲父母所生,IMD90,Savic 等人(2015) 在 FADD 基因中发现了纯合 C105W 突变。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的,与家族中的疾病分离。萨维奇等人(2015) 没有对该突变进行功能研究,但指出它已被证明会损害 FADD 与 FAS(CD95; 134637) 的相互作用,导致体外有缺陷的 FAS 介导的细胞凋亡(Bolze et al., 2010)。

.0002 免疫缺陷 90 伴有脑病、功能性脾功能减退和肝功能障碍
FADD,CYS105ARG
Kohn 等人发现,一名男孩的父母无关,患有免疫缺陷 90,伴有脑病、功能性脾功能减退和肝功能障碍(IMD90;613759)(2020) 鉴定了 FADD 基因中的复合杂合突变:c.313T-C 转变,导致死亡域中高度保守残基处的 cys105 到 arg(C105R) 取代,以及 7-bp 缺失(c.52_58delGACGAGC; 602457.0003),预计会导致移码和提前终止。这些突变是通过全外显子组测序发现的,并通过桑格测序证实,与家族中的疾病分开。C105R变异仅在gnomAD的杂合状态下以较低频率被发现(小于0.001%),而移码突变在gnomAD中未发现。与对照组相比,患者 T 细胞的 FADD 蛋白水平降低。

.0003 免疫缺陷 90 伴有脑病、功能性脾虚和肝功能不全
FADD、7-BP DEL、NT52
用于讨论 FADD 基因中的 7-bp 缺失(c.52_58delGACGAGC),预计会导致移码和过早终止,在免疫缺陷患者的复合杂合状态中发现该缺陷 90 Kohn 等人患有脑病、功能性脾功能不全和肝功能障碍(IMD90; 613759)(2020),参见 602457.0002。