炭疽毒素受体1; ANTXR1

肿瘤内皮标志物 8；TEM8
炭疽毒素受体；ATR

HGNC 批准的基因符号：ANTXR1

细胞遗传学定位：2p13.3 基因组坐标（GRCh38）：2:69,013,143-69,249,326（来自 NCBI）

▼ 描述

TEM8是一种肿瘤特异性内皮标志物，在肿瘤内皮细胞中高表达，但在正常内皮细胞中不表达。它的 N 末端编码炭疽毒素受体（ATR）。

▼ 克隆和表达

St. Croix 等人（2000）比较了源自正常和恶性结直肠组织血管的内皮细胞的基因表达模式，以鉴定参与肿瘤血管生成的基因。他们鉴定出的基因中有 TEM8，它编码 564 个氨基酸的蛋白质。

布拉德利等人（2001）分离了编码ATR的cDNA，并确定368个氨基酸的ATR蛋白的前364个氨基酸与TEM8的前364个氨基酸相同。然后，ATR 和 TEM8 蛋白的 C 末端出现分歧，可能是由于选择性剪接所致，因此 ATR 的细胞质尾部仅包含 25 个氨基酸，而 TEM8 的细胞质尾部包含 221 个氨基酸（Bradley 等人（2001）在证据中指出，另一个明显全长 ATR/TEM8 相关的 cDNA 克隆（GenBank BC01207）编码具有另一个 C 末端的蛋白质。）ATR 蛋白质含有 27 个氨基酸的信号肽；293 个氨基酸的胞外结构域，具有 3 个假定的末端长度糖基化位点；以及一个由 23 个氨基酸组成的推定跨膜区，后面是短的细胞质尾。细胞外冯维勒布兰德因子 A 型（VWA）结构域位于 ATR 蛋白的残基 44 和 216 之间。ATR 的细胞质尾包含一个酸性簇（EESEE），类似于弗林蛋白酶（136950）细胞质尾中的基序，该基序指定了该蛋白酶在极化上皮细胞中的基底外侧分选。ATR/TEM8 的小鼠同源物与人类克隆高度相关，在胞外域显示出超过 98% 的序列同一性。ATR 和/或 TEM8 在许多不同的组织中表达，包括中枢神经系统、心脏、肺和淋巴细胞。ATR/TEM8 的小鼠同源物与人类克隆高度相关，在胞外域显示出超过 98% 的序列同一性。ATR 和/或 TEM8 在许多不同的组织中表达，包括中枢神经系统、心脏、肺和淋巴细胞。ATR/TEM8 的小鼠同源物与人类克隆高度相关，在胞外域显示出超过 98% 的序列同一性。ATR 和/或 TEM8 在许多不同的组织中表达，包括中枢神经系统、心脏、肺和淋巴细胞。

Carson-Walter 等人利用人类结直肠癌的原位杂交分析（2001）证明TEM8在肿瘤基质的内皮细胞中清楚表达，但在正常结肠组织的内皮细胞中不表达。他们还在发育中的胚胎肝脏和大脑的脉管系统以及移植的同系肿瘤和人类肿瘤的血管中检测到了小鼠 Tem8。Carson-Walter 等人使用原位杂交来测定各种正常小鼠成年组织中的表达（2001）仅检测到脑、心脏、肠、肺、骨骼肌和胰腺内皮细胞的弱 Tem8 染色。

▼ 测绘

Oberhuer 等人的地图（2005）指出 ANTXR1 基因对应到染色体 2p13.1。

▼ 基因功能

Bradley 等人（2001）证实 ATR 的 VWA 结构域直接与炭疽的保护性抗原（PA）结合，表明 ATR 也可能充当 PA 受体。他们认为，ATR 的可溶性 VWA 结构域抑制毒素作用的发现，再加上使用克隆的受体作为识别 PA-受体相互作用抑制剂的工具，为开发治疗炭疽的新方法带来了希望。

雷尼等人（2005）发现炭疽PA毒素前孔转化为孔以及毒素从内体转移到胞质溶胶的pH阈值因所使用的受体而异的pH单位不同。与亲和力相对较低的 ANTXR1 受体相关的 PA 可以在接近中性 pH 的条件下完成这些事件，并且对氯化铵表现出较低的敏感性。相比之下，与高亲和力 ANTXR2（608041）受体相关的 PA 需要更多的酸性条件才能完成这些事件，并且可能会被氯化铵抑制。雷尼等人（2005）还发现 PA 在孔形成时与 ANTXR1 或 ANTXR2 解离。他们提出，毒素可以在内吞途径的不同点形成孔，具体取决于进入的受体。

▼ 分子遗传学

婴儿毛细血管瘤

金宁等人（2008）在婴儿血管瘤（602089）患者中发现了 TEM8 基因（606410.0001）的突变。

GAPO综合症

Stranecky 等人在 4 名不相关的 GAPO 综合征（GAPOS; 230740）患者（生长迟缓、脱发、假性无牙和视神经萎缩）中进行了研究（2013）鉴定了 ANTXR1 基因中 2 个无义突变和 1 个剪接位点突变的纯合性（分别为 606410.0002-606410.0004）。鬼笔环肽染色显示 GAPO 成纤维细胞中肌节蛋白细胞骨架微丝发生了惊人的重组，这表明 ANTXR1 对于肌节蛋白组装至关重要，并且肌节蛋白网络的破坏可能是导致 GAPO 综合征个体中观察到的细胞粘附特性改变和进行性细胞外基质积聚的主要致病事件。

Bayram 等人在来自 3 个土耳其家庭的 5 名患有 GAPO 综合征的患者中（2014）在 ANTXR1 基因（606410.0005-606410.0007）中发现了 3 个新的纯合突变。通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的所有 3 个突变预计会产生异常基因产物。1000 基因组计划、NHLBI 外显子组测序计划或 dbSNP 数据库或包含 2,600 多个外显子组的内部数据库均未报告任何突变。对内部外显子组数据库的搜索发现土耳其人口中 4/465（0.86%）的成员存在杂合 ANTXR1 错义变异；对国际多种族比较数据库的搜索发现，42/5,748（0.73%）欧洲人和 84/2,854（2.9%）非洲裔美国人中 ANTXR1 存在杂合错义变异。

▼ 动物模型

贝谢特诺娃等人（2015）发现缺乏 Antxr1 的小鼠存在胚胎和出生后血管和结缔组织缺陷，包括生长迟缓、骨质流失、颅骨缩短、额叶隆起和中面部发育不全。Antxr1 -/- 皮肤中的血管缺陷和细胞信号传导变化类似于人类婴儿血管瘤，Vegfr（KDR; 191306）和 Itgb1（135630）的表达减少，而下游靶标的表达增加，包括 Vegf（192240）和 Cxcl12（600835）。一些胶原蛋白表达增加，包括 Col1a1（120150）和 Col6a1（120220），而其他胶原蛋白表达减少，包括 Col4a1（120130）和 Col8a1（120251）。Atxr1 -/- 小鼠中 Mmp2（120360）活性显着降低。贝谢特诺娃等人。

▼ 等位基因变异（7 个选定示例）：.

0001 血管瘤、婴儿毛细血管病、对（1 名患者）
ANTXR1、ALA326THR 的敏感性
Jinnin 等人在患有婴儿血管瘤（602089）的患者中（2008）鉴定了 TEM8 基因中的杂合性 G 到 A 转变，导致跨膜结构域中由 ala326 到 thr（A326T）取代。在 110 名血管瘤患者或 295 名对照者中未发现该突变。与对照组相比，血管瘤内皮细胞中 VEGFR1 的表达显着降低。在正常内皮细胞中，FLT1转录依赖于NFAT（参见例如NFATC2；600490）激活。进一步的研究表明，血管瘤细胞中 VEGFR1 表达低是由涉及 ITGB1（135630）、TEM8、VEGFR2（KDR; 191306）和 NFAT 的通路活性降低引起的。TEM8突变以显性失活的方式破坏了分子的相互作用，导致血管瘤发生的风险增加。

.0002 GAPO 综合征
ANTXR1，ARG169TER
Baxova 等人最初报道了一名患有 GAPO 综合征（230740）的捷克男子。Stranecky 等人（1997）于 19 岁时死于心肌梗塞（2013）鉴定了 ANTXR1 基因中 c.505C-T 转变的纯合性，导致冯维勒布兰德 A 型结构域中的 arg169-to-ter（R169X）取代。该突变以杂合性存在于他未受影响的父母中，但在 200 个对照样本、dbSNP、1000 个基因组计划或外显子组变异服务器数据库或内部外显子组数据库的 120 多个外显子组中未发现。对患者皮肤成纤维细胞的定量 PCR 分析显示，与对照组相比，ANTXR1 cDNA 的量显着减少，鬼笔环肽染色显示 GAPO 成纤维细胞中肌节蛋白细胞骨架微丝的显着重组。

.0003 GAPO 综合征
NTXR1，ARG88TER
2 名不相关的埃及男孩患有 GAPO 综合征（230740），其中 1 名已被 Meguid 等人报道。Stranecky 等人（1997）于 12 岁时因肾衰竭去世（2013）鉴定了 ANTXR1 基因中 c.262C-T 转变的纯合性，导致冯维勒布兰德 A 型结构域中的 arg88-to-ter（R88X）取代。该突变以杂合性形式存在于 3 位未受影响的父母中，他们的 DNA 可用，但在 200 个对照样本、dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中，或在内部外显子组数据库的 120 多个外显子组中未发现该突变。2 个先证者的单倍型分析显示，c.262C-T 突变位于 2 个不同的单倍型上，表明这些突变是孤立出现的，或者这两个家族共享一个非常古老的祖先等位基因。

.0004 GAPO 综合征
ANTXR1，IVS19，AG，-12
对于一名患有 GAPO 综合征（230740）的 4 岁斯里兰卡男孩，Stranecky 等人（2013）鉴定了 ANTXR1 基因内含子 19 中 c.1435-12A-G 转变的纯合性，预计会在最后一个外显子上游 11 个核苷酸处产生替代的强剪接受体位点，这将导致外显子 20 的完整阅读框发生移码，从而产生截短的 ANTXR1，其中包含由 C 端 118 个独特氨基酸组成的新肽（Gly4） 79PhefsX119）。

.0005 GAPO 综合征
ANTXR1，1-BP INS，1220T
对于来自土耳其近亲家庭（HOU2001）的 GAPO 综合征（GAPOS；230740）儿童，Bayram 等人（2014）鉴定了 ANTXR1 基因外显子 5 中 1 bp 插入（c.1220_1221insT）的纯合性，导致移码，预测炭疽受体 C 末端区域移码（Ala408CysfsTer2）下游 2 个氨基酸的蛋白质截短。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。未受影响的父母和一个同胞的突变是杂合的。

.0006 GAPO 综合征
ANTXR1，GLY137GLY
在来自土耳其近亲家庭（HOU2034）的 3 名 GAPO 综合征同胞（GAPOS; 230740）中，Bayram 等人（2014）鉴定了 ANTXR1 基因外显子 5 中 c.411A-G 转变的纯合性，导致 VWA 结构域中的同义 gly137 到 gly（G137G）替换，预计会影响附近的规范剪接供体位点，从而影响蛋白质结构。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。父母双方都是突变杂合子。

.0007 GAPO 综合征
ANTXR1，GLY384SER
在来自土耳其近亲家庭（HOU285）的 2 位患有 GAPO 综合征的表兄弟（GAPOS; 230740）中，Bayram 等人（2014）鉴定了 ANTXR1 基因外显子 15 中 c.1150G-A 转变的纯合性，导致 gly384 到 Ser（G384S）取代。父母的 DNA 无法用于测试，但未受影响的兄弟是突变杂合子。