卟啉症，急性肝病

δ-氨基酮戊酸脱水酶缺乏症
ALAD 缺乏症
卟啉症，ALAD
胆色素原合酶缺乏症
DOSS 卟啉症

此条目中代表的其他实体：

包括铅中毒、易感性

▼ 描述

ALAD 卟啉症是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，仅在 5 例患者中通过基因分析进行了报道和证实（Jaffe 和 Stith，2007 年）。

▼ 临床特征

伯德等人（1979）在积累红细胞尿卟啉原合成酶 I（HMBS; 609806）的对照数据期间偶然发现了 ALAD 缺陷。筛选测定测量了 ALA 向卟啉的转化，因此包括 ALAD 和 HMBS；对有缺陷的个体进行的特定测试显示 ALAD 缺陷。该人是一名 18 岁健康大学生，平均 ALAD 控制值为 22%。随后对家庭成员的检查显示，许多人的数值在 22% 至 41% 之间。缺乏症可追溯到 3 代，并暗示到第四代，有 1 例男性间遗传，与常染色体显性遗传一致。没有任何临床表现；然而，伯德等人（1979）指出铅显着抑制 ALAD 活性（Haeger-Aronsen 等人，1971），

多斯等人（1979）描述了两名患有急性肝卟啉症的小男孩。尿中δ-氨基乙酰丙酸和卟啉排泄过多，红细胞ALAD活性低于正常值的1%。父母和许多其他未受影响的亲属表现出的酶活性约为正常值的 50%。因此，这些特定患者的临床疾病与常染色体隐性遗传一致。Doss 等人报告的一名患者的进一步研究（1979）提出了 PBGS 基因的结构突变（Brandt 和 Doss, 1981）。多斯等人（1983）提出了进一步的证据，表明这些男孩是酶缺乏症的纯合子，骨髓细胞中控制酶活性不到 3%，并且所有父母和“他们的大多数兄弟姐妹”都没有症状，均为杂合子携带者，酶水平约为正常值的50%。他们指出，PBGS 缺乏的人会受到酒精摄入或铅暴露的危险，因为这两种药物都会抑制 PBGS。在 2 名明显因 ALAD 缺陷纯合的雄性中（Doss 等人，1979），de Verneuil 等人（1985）证明了 ALAD 交叉反应物质，进一步表明该基因存在突变。多斯等人（2004）报告说，Doss 等人报告的患者（1979）分别在 45 岁和 47 岁时仍然健在（1985）证明了 ALAD 交叉反应物质，进一步表明该基因存在突变。多斯等人（2004）报告说，Doss 等人报告的患者（1979）分别在 45 岁和 47 岁时仍然健在（1985）证明了 ALAD 交叉反应物质，进一步表明该基因存在突变。多斯等人（2004）报告说，Doss 等人报告的患者（1979）分别在 45 岁和 47 岁时仍然健在。

图内尔等人（1987）报道了一名 3 岁男孩患有 ALAD 缺陷型卟啉症。他在新生儿期和婴儿期出现反复发作的疼痛、呕吐、低钠血症和损害运动功能（包括呼吸）的多发性神经病症状。他从尿液中排出大量5-氨基乙酰丙酸和粪卟啉以及少量胆色素原。通过发现患者的红细胞 ALAD 活性低于 5%，以及父母、祖父和同胞的红细胞 ALAD 活性在正常值的 26% 至 51% 之间，确定诊断。图内尔等人（1992）指出，患有严重婴儿期卟啉症的患者（Thunell 等人，1987）在 7 岁时接受了肝移植，希望新的肝脏能够减少代谢紊乱，从而避免卟啉症症状。移植后，患者能够承受数种卟啉原挑战，而不增加卟啉的排泄。然而，他仍然出现神经系统和呼吸系统危机。多斯等人（2004）报道了 Thunell 等人报道的患者（1987，1992）9岁时去世。

萨萨等人（1991）研究了 2 名纯合 ALAD 缺陷患者：其中 1 名青少年时期出现急性肝卟啉症（Doss et al., 1979）；第二位是一位晚期发病的患者，诊断时为 63 岁男性（Hassoun 等，1989）。两名患者的淋巴细胞中的酶活性均显着降低，而家庭杂合子成员中的酶活性则中度降低。红细胞 ALAD 的免疫化学定量表明晚发患者体内存在交叉反应物质。

多斯等人（2004）报道了一名 17 岁的德国男孩，患有腹绞痛和严重的多发性神经病已有 2 年。与正常范围相比，尿 ALAD 增加了 32 倍，粪卟啉增加了 76 倍。患者红细胞中的 ALAD 活性降低至正常值的 10%，父母双方均降低至正常值的 50% 左右。该患者通过血红素精氨酸输注成功治疗。临床状况得到改善，急性复发期间 ALA 和粪卟啉的尿排泄水平比治疗前水平下降了约 50%。血红素治疗持续每周一次，持续一年。1年后，尿ALA和卟啉水平显着降低，先证者几乎没有临床症状。

铅中毒的易感性

Doss 和 Muller（1982）报告了一名 48 岁男性的病例，由于杂合子 PBGS 缺乏，他很可能容易患急性铅中毒。他出现了急腹症、贫血和严重的卟啉代谢中毒性紊乱，被诊断为急性铅中毒。尽管血液学检查结果和血液中的卟啉，以及尿液中的卟啉前体和卟啉排泄量在急性症状恶化后5个月内恢复正常，但6年后PBGS活性约为正常对照的50%。

多斯等人（1984）报道了一位 30 岁的画家，尽管血铅水平仅为中等水平，却因铅中毒而患有急性腹部神经系统综合征和贫血。患病期间，红细胞 ALAD 水平降低至对照组的 8%。四年后，对照组的 ALAD 水平仍然下降到 30%，并且发现母亲的 ALAD 水平也处于杂合子范围内。

戴尔等人（1993）报道了一名领导工人出现了领导神经病特征的双侧手腕下垂，但其血液和尿液水平的筛查测试在工作期间一直在可接受的安全限度内。然而，进一步的调查显示，他因杂合 ALAD 缺陷而患有与铅相关的卟啉症（铅卟啉症），但在接触铅之前一直没有症状。

▼ 临床管理

Goetsch 和 Bissell（1986）发现血红素溶液的不稳定是该药物无法对 ALAD 缺乏症患者产生治疗效果的原因。此外，腐烂的物质具有抗凝血作用，从而解释了血红素治疗的并发症之一。

多斯等人（2004）报道了用精氨酸血红素输注成功治疗 ALAD 卟啉症。

▼ 分子遗传学

Plewinska 等人在一名患有严重婴儿期急性肝卟啉症的瑞典男孩中进行了研究（1991）鉴定了 ALAD 基因中 2 个突变的复合杂合性（125270.0001 和 125270.0002）。红细胞中的 ALAD 活性低于对照值的 5%。

Doss 等人之前报道过一名患有肝卟啉症的患者（1979）和萨萨等人（1991），石田等人（1992）鉴定了 ALAD 基因中 2 个突变的复合杂合性（125270.0004 和 125240.0005）。

Doss 等人对一名患有肝卟啉症的 17 岁德国患者进行了研究（2004）鉴定了 ALAD 基因中 2 个突变的复合杂合性（125270.0007 和 125270.0008）。

▼ 发病机制

Jaffe 和 Stith（2007）指出，人类 PBGS 酶以功能不同的四级结构组装体（称为“吗啡因”）的平衡形式存在，其中一种功能性同源寡聚体可以解离、改变构象并重新结合成不同的寡聚体。就人 PBGS 而言，2 个组装体是高活性八聚体和低活性六聚体。Jaffe 和 Stith（2007）对人类 PBGS 中常见变体和卟啉症相关变体的吗啡因形式进行了定量。在大肠杆菌中进行异源表达，然后在离子交换柱上分离八聚体和六聚体组装体，结果显示 F12L（125270.0006）（100%）、R240W（125270.0004）（80%）、G133R（125270.0001）（48%）、A274T（12）的六聚体百分比5270.0005）（14%）, 和另外 2 个变体明显大于野生型蛋白 K59 和 N59（参见 125270.0003）（分别为 0% 和 3%）。根据动力学分析，所有 8 种卟啉症相关变异均显示出形成六聚体的倾向增加。因此，所有与卟啉症相关的人类 PBGS 变体都会将 PBGS 的吗啡因平衡转向活性较低的六聚体。Jaffe 和 Stith（2007）提出，吗啡因组装体的不平衡扩大了构象疾病的定义，超越了朊病毒病，并且 ALAD 卟啉症是基于吗啡因的构象疾病的第一个例子。所有与卟啉症相关的人类 PBGS 变体都会将 PBGS 的吗啡因平衡转向活性较低的六聚体。Jaffe 和 Stith（2007）提出，吗啡因组装体的不平衡扩大了构象疾病的定义，超越了朊病毒病，并且 ALAD 卟啉症是基于吗啡因的构象疾病的第一个例子。所有与卟啉症相关的人类 PBGS 变体都会将 PBGS 的吗啡因平衡转向活性较低的六聚体。Jaffe 和 Stith（2007）提出，吗啡因组装体的不平衡扩大了构象疾病的定义，超越了朊病毒病，并且 ALAD 卟啉症是基于吗啡因的构象疾病的第一个例子。