脂多糖诱导的肿瘤坏死因子; LITAF
- 脂多糖诱导的肿瘤坏死因子-α因子
- LPS 诱导的TNF-α因子
- 溶酶体/晚期核内体的小完整膜蛋白；简单的
HGNC 批准的基因符号：LITAF
细胞遗传学位置：16p13.13 基因组坐标（GRCh38）：16:11,547,721-11,636,376（来自 NCBI）
▼ 说明
LITAF基因编码转录因子，首先被鉴定为 TNF-α (TNF; 191160 ) 基因表达的调节因子( Takashiba et al., 1995 )。LITAF基因产物是一种富含于周围神经和雪旺细胞中的早期内体膜蛋白（Lee等人总结，2011）。
▼ 克隆与表达
脂多糖（LPS）是单核细胞和巨噬细胞的有效刺激剂，导致肿瘤坏死因子-α和其他炎症介质的分泌。鉴于 TNF-α 对宿主的有害影响，TNF 基因表达可能受到严格调控。在有关巨噬细胞对 LPS 反应的研究中，Takashiba 等人(1995)鉴定了一个新的 DNA 结合域，其转录活性位于人 TNF 启动子的 -550 至 -487 之间。该片段的序列分析表明不存在任何已知的核因子 kappa-B 结合位点（参见164011）。妙凯等人(1999)使用该 DNA 片段分离并纯化了与该片段结合的 60 kD 蛋白质。他们获得了其 N 末端序列，用于设计简并探针来筛选 THP-1 细胞 cDNA 文库。分离出一个新的 1.8 kb cDNA 克隆并进行了完整测序。该 cDNA 克隆的表征表明，其诱导依赖于 THP-1 细胞的 LPS 激活；因此命名为 LPS 诱导的 TNF-α 因子 ( LITAF )。妙凯等人(1999)指出LITAF的开放阅读框编码228个氨基酸的蛋白质。THP-1 细胞中LITAF mRNA 表达的抑制导致 TNF-α 转录物减少。Northern 印迹分析检测到LITAF mRNA 主要在胎盘、外周血白细胞、淋巴结和脾脏中 高水平表达。
街等人(2003)指出SIMPLE/ LITAF是一种广泛表达的基因，编码161个氨基酸的蛋白质。
通过免疫组织化学，Bennett 等人(2004)在坐骨神经雪旺细胞以及脂肪细胞、肥大细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞的细胞质中 检测到LITAF 。
尽管已报道来自同一基因的2 个编码不同蛋白质（SIMPLE 和LITAF ）的转录本， Saifi 等人(2005)无法证实Myokai 等人最初确定的LITAF的存在(1999)并表明较长的LITAF转录本似乎是由 DNA 测序错误造成的。
李等人(2011)确定LITAF蛋白具有嵌入富含半胱氨酸区域的跨膜结构域，将蛋白锚定在膜上，这表明它是在翻译后插入膜中的。在小鼠中，Litaf在周围神经的雪旺细胞中高表达，在大脑和肌肉中表达较低。它在原代雪旺细胞的细胞质中显示出点状图案。内源性Litaf定位于早期内体，但不定位于晚期内体或溶酶体。
在成年小鼠和大鼠坐骨神经中，Lee 等人(2013)发现Litaf位于有髓鞘的雪旺细胞中，但不是髓鞘或轴突的结构成分。Litaf在 Schmidt-Lanterman 切口和节旁区域的细胞质区域富集。与早期内体标记 Rab5 ( 179512 )共定位。
▼ 基因功能
Polyak 等人的研究(1997)在人结直肠细胞系中表明，在肿瘤抑制因子 p53 存在的情况下， LITAF表达增加了 10 倍，已知 p53 可以调节导致细胞生长停滞或凋亡的途径。
街等人(2003)表明LITAF可能在蛋白质降解途径中发挥作用。
▼ 基因结构
LITAF基因包含 4 个外显子（Bennett 等，2004）。
▼ 测绘
通过 FISH，Myokai 等人(1999)将LITAF基因定位到 16p13.3-p12。
▼ 分子遗传学
街等人(2003)研究了LITAF基因作为 Charcot-Marie-Tooth 1C 型 (CMT1C; 601098 ) 的病因，Street 等人(2002)在 2 个受影响的谱系中将 16p 上的 9-cM 间隔进行了绘制，其中包括LITAF基因。他们在编码 161 个氨基酸的蛋白质的基因中发现了 3 个错义突变，每个突变都存在于一个单独的 CMT1C 谱系中。这些突变被发现聚集并发生在保守残基处，定义了LITAF蛋白的一个结构域，在周围神经功能中发挥着关键作用。蛋白质印迹分析表明，其中 2 个突变 T115N ( 603795.0002 ) 和 W116G ( 603795.0003 ) 不会改变外周血淋巴细胞中LITAF蛋白的水平。LITAF转录本被发现在大鼠坐骨神经中表达，但其表达水平在发育过程中或对神经损伤的反应中没有改变。街等人(2003)指出这一发现与其他已知导致 CMT1 的基因的发现形成鲜明对比。
尽管已报道来自同一基因的2 个编码不同蛋白质（SIMPLE 和LITAF ）的转录本， Saifi 等人(2005)无法证实LITAF的存在，并表明LITAF转录本似乎是由 DNA 测序错误造成的。
赛菲等人(2005)在 192 名患有 CMT 或相关神经病的患者中筛选了 SIMPLE 基因的突变，每名患者的其他已知 CMT 遗传原因检测结果均为阴性。在 16 个不相关的CMT 家族中，他们在 SIMPLE 中鉴定出了 9 种不同的核苷酸变异（参见603795.0001、603795.0004），这些变异在对照染色体中未检测到。赛菲等人(2005)得出结论，SIMPLE 突变可以从头发生，与散发的 CMT1 相关，并且可能传达脱髓鞘和轴突形式。
李等人(2011)发现 CMT1C 相关的LITAF突变聚集在跨膜结构域内或周围，并导致蛋白质从早期内体膜错误定位到细胞质。与野生型蛋白相比，突变蛋白稳定性较差，更容易聚集。聚集的蛋白质被蛋白酶体和聚集体自噬途径降解。
▼ 动物模型
唐等人(2006)产生了巨噬细胞中缺乏Litaf的小鼠。他们发现，与野生型巨噬细胞相比， Litaf缺陷型巨噬细胞中的细胞因子诱导减少，并且巨噬细胞中缺乏Litaf的小鼠对 LPS 诱导的致死性具有更强的抵抗力。通过研究缺乏各种 Toll 样受体 (TLR) 的小鼠巨噬细胞，Tang 等人(2006)发现Litaf的表达可以通过 Tlr2 ( 603028 ) 或 Tlr4 ( 603030 )的 LPS 参与诱导，两者都需要 Myd88 ( 602170 )。为了响应 LPS，Myd88 依赖性Litaf途径独立于 Nfkb（参见164011）途径，并且Litaf磷酸化和易位至细胞核 需要p38-α（MAPK14； 600289 ）。
李等人(2013)发现携带纯合Litaf突变 (W116G; 603795.0003 ) 的转基因小鼠出现进行性运动和感觉障碍，与运动和感觉神经传导速度降低相关，与 CMT1C 中观察到的情况类似。突变小鼠的周围神经表现出髓鞘形成障碍，轴突直径减小，结旁和结间区域附近有局灶性髓鞘内折叠。髓鞘内折叠通常与轴突收缩（轴突运输受损的迹象）以及节旁缺陷和朗飞结异常组织有关。W116G 突变蛋白部分错误地从膜定位到胞质溶胶中。研究结果表明，W116G Litaf突变破坏了髓磷脂稳态，并通过毒性功能获得和显性失活机制的结合导致周围神经病变。髓磷脂折叠和节旁损伤似乎代表了这种疾病中脱髓鞘和轴突变性之前的致病前体。
▼ 等位基因变异体（ 5 选例）：
.0001 腓骨肌萎缩症，1C 型
甘草酸,GLY112SER
在分离 CMT1C ( 601098 )的一个家族 (K1551) 中，Street 等人(2003)鉴定了LITAF基因外显子 3 中的 334G-A 转变，导致 gly112 到 Ser (G112S) 的取代。Chance等人此前曾报道过该家庭。（1990、1992 ）。 _
Saifi 等人在患有 CMT1C 的家庭受影响成员和散发性 CMT1C 的患者中(2005)鉴定出 G112S 突变。
Meggouh 等人在一名患有严重脱髓鞘 CMT 的 2 岁男孩中(2005)鉴定了 2 个突变的复合杂合性： LITAF中的 G112S 突变和 PMP22 重复 ( 601097.0001 )，这是 CMT1A ( 118220 )的最常见原因。每个亲本均具有 1 个突变的杂合子，并且每个亲本都有高弓足和与轻度 CMT 一致的神经传导速度降低。梅古等人(2005)的结论是，两种突变的同时发生导致先证者的表型更严重。
.0002 夏科-玛丽-图斯病，1C 型
, THR115ASN
在分离 CMT1C ( 601098 )的家族 (K1550) 中，Street 等人(2003)鉴定出LITAF基因中的 344C-A 颠换，导致 thr115 至 asn (T115N) 取代。Chance等人此前曾报道过该家庭。（1990、1992 ）。 _
.0003 腓骨肌萎缩症，1C 型
TRP116GLY _
在分离 CMT1C ( 601098 )的家庭中，Street 等人(2003)鉴定出LITAF基因中的 346T-G 颠换，导致 trp116 到甘氨酸 (W116G) 的取代。
.0004 腓骨肌萎缩症，1C 型
LITAF , LEU122VAL
在散发性 CMT1C 病例 ( 601098 ) 中，Saifi 等人(2005)在 SIMPLE 基因的外显子 3 中发现了从头杂合的 364C-G 颠换，导致 leu122 到 val (L122V) 的取代。
.0005 腓骨肌萎缩症，1C 型
利塔夫, VAL144MET
Gerding 等人在一对患有 CMT1C ( 601098 )的德国母子中(2009)鉴定了LITAF基因外显子 4 中的杂合 430G-A 转变，导致 val144 到met (V144M) 取代。在 400 条对照染色体中未观察到该突变。两人均患有典型的脱髓鞘性感觉运动神经病，但儿子在 10 岁时首次出现症状，而母亲则在 50 多岁时出现临床症状。
