巨脑-毛细血管畸形-多小脑回综合征; MCAP

  • 大头畸形
  • 毛细血管畸形;MCM
  • 巨脑毛细血管畸形综合征
  • 先天性毛细血管扩张性巨头畸形;MCMTC
  • 先天性毛细血管扩张症

▼ 说明

巨脑-毛细血管畸形-多小脑回综合征(MCAP) 的特征是一系列异常,包括原发性巨脑畸形、产前过度生长、大脑和身体不对称、皮肤血管畸形、并指伴或不伴轴后多指畸形、累及皮肤、皮下组织和关节的结缔组织发育不良以及皮质脑畸形,最明显的是多小脑回(Mirzaa 总结)等人,2012)。这种疾病也称为大头畸形 - 毛细血管畸形(MCM) 综合征(Conway et al., 2007)。米尔扎等人(2012) 建议使用术语 MCAP 而不是 MCM 来反映这种综合征的特征是非常大的大脑尺寸,而不仅仅是大的头部尺寸,以及侧裂周围多小脑回的重要性和高频率。

▼ 临床特征

Moore 等人(1997) 描述了 13 名没有血缘关系的儿童,他们的身体生长、面部、大脑和结缔组织(包括脉管系统)异常。他们提出,这些儿童患有一种独特的疾病,即先天性巨脑畸形-皮肤马尔莫拉毛细血管扩张症(MCMTC),其特征为皮肤马尔莫拉、火红痣、海绵状血管瘤、不对称生长模式、中枢神经系统畸形和神经系统异常。请参阅 219250,了解先天性毛细血管扩张症(CMTC) 的讨论,但未报告其他主要发现。

克莱顿·史密斯等人(1997) 描述了另外 9 名患者,并认识到大头畸形-CMTC 综合征是一个独特的实体。

卡尔考等人(1998) 描述了一名儿童,其父母为圭亚那血统的非近亲,患有樱桃红斑、伴有半面和节段过度生长的巨脑畸形、巨大儿、躯干先天性毛细血管扩张症以及内脏和皮下海绵状血管瘤。巨脑畸形伴有中枢神经系统发育不全、小脑扁桃体突出枕骨大孔(Chiari 型 I;118420)、腰椎空洞和视神经积液的 MRI 发现。患者的检查结果表明,内脏血管瘤和眼部樱桃红斑可能是 MCMTC 的表现。摩尔等人报告的案例(1997) 和Carcao 等人(1998) 支持 MCMTC 中中枢神经系统和血管发育不全的概念。

沃格尔斯等人(1998) 回顾了 20 年来观察到的 4 名儿童,这些儿童具有相同的大头畸形-身体不对称-皮肤毛细血管扩张症和皮肤血管瘤的关联。他们对独特的颅面外观进行了评论,包括大头畸形和丰满的嘴唇。

Yano 和 Watanabe(2001) 描述了 3 例具有先天性毛细血管扩张性大头畸形特征的病例,但临床结果不佳。所有病例均表现出严重的生长障碍,导致一岁前体重低于第二个百分位,其中 2 例在 33 个月和 19 个月时突然不明原因死亡,第三例出现心房扑动,导致 13 个月时在病毒性疾病期间出现低血压休克。作者提出,可能存在一种独特的 MCMTC 临床亚型,并建议对患有严重发育迟缓的这种疾病的患者进行密切监测,以防止心律失常和危及生命的发作。

拉普齐纳等人(2004) 报告了另外 6 名 MCMTC 患者,并回顾了 69 名先前报告的患者。根据他们的发现,他们列出了该综合征的非常常见(观察到超过 75%)、常见(25 至 75%)和不太常见(低于 25%)的成分。从该分析中尚不清楚遗传模式。男性略占优势(男女比例为 41:33)。没有观察到受影响的父母或兄弟姐妹。在一些案例中注意到父亲年龄的增加,以及在一些案例中父母的近亲结婚。

朱利亚诺等人(2004) 描述了 7 名 MCMTC 患者,其中 2 名具有不寻常的脑部表现和严重的结果。其中一名患有复杂的先天性心脏病,并在新生儿期死亡;脑部 MRI 显示全身皮质发育不良。另一人在 14 岁时患上缺血性中风;脑动脉造影显示血管模式异常。

加拉维利等人(2005)报道了 10 名 MCMTC 患者,所有患者在 MRI 上都有一些结构性脑异常,包括不对称半侧巨脑畸形、Chiari I 型畸形(70%)、侧脑室扩大和脑室周围白质信号异常增强。

康威等人(2007) 报告了对 17 名大头畸形毛细血管畸形患者的神经影像学结果的纵向分析。超过一半的患者患有小脑扁桃体突出症,与婴儿期大脑快速生长和后颅窝逐渐拥挤有关。同时发现的结果包括脑室扩大和硬脑膜静脉窦扩张,反映了后颅窝机械损伤的动态过程。该畸形被认为与 I 型 Chiari 畸形不同,因为它似乎在至少 4 名患者中获得。还有证据表明皮质形态发生异常,包括局灶性皮质发育不良、多小脑回以及大脑和/或小脑不对称过度生长。其他发现包括透明隔腔或 vergae 的出现频率较高,胼胝体增厚,视神经鞘突出,静脉窦血栓形成一例。一名患者在 5 岁时被发现额叶镰周围肿块类似脑膜瘤。

Canham 和 Holder(2008) 描述了一名患有轻度 MCMTC 的 14 岁女孩,她在婴儿期就有“斑驳的皮肤”,到 3.5 岁时就诊时已经褪色,检查时发现她患有巨头症,上眼睑、鼻梁、上唇和人中有毛细血管瘤,下背部有淡淡的色素区域。在童年早期,她被诊断出患有语义语用语言障碍,尽管她随后在没有声明特殊教育需求的情况下进入了主流学校。14岁时,她的左膝周围出现了明显的静脉曲张,复式扫描发现长隐静脉功能不全,没有其他结构异常的证据。她的面部血管瘤几乎完全消失了。三年前初潮时生长已停止,尽管她的身高和头围高于 99.6 个百分位,但作者指出,这些参数可能在成年后的正常范围内。她的第二牙列比平时长得更早,而且她的牙齿很大,以至于不得不拔掉几颗。Canham 和 Holder(2008) 的结论是,这种情况和功能可能在正常范围内,或者只有轻微问题,特别是对于没有大脑结构异常的儿童。

格里普等人(2009)报道了 3 名不相关的患者,其表型与 MCM 一致。在第一位患者中,脑部 MRI 显示出明显的巨脑畸形和多小脑回,以及非常大的脑室和填充小脑延髓池的小脑扁桃体突出。她的前额、鼻子和人中都有一个火斑痣,躯干和四肢上有一个类似于马尔莫拉特皮肤的毛细血管畸形。她有轻微的粗糙畸形特征,如低鼻梁、宽嘴唇和低位耳朵。其他特征包括室间隔缺损、右主动脉弓和异常的左锁骨下动脉形成的血管环,以及膀胱输尿管反流。第二个孩子患有巨脑畸形,伴有轻度脑室扩大和弥漫性双侧多小脑回。其他特征包括一只脚的轴后多指并趾、额叶隆起、鼻梁凹陷、距离过远、耳朵位置低以及右脸轻度偏侧增生。皮肤检查结果包括左肘上有一个大血管瘤、从上唇延伸到前额的面部火痣以及广泛的皮肤马尔莫拉特。第三个孩子从出生起就患有日益严重的大头畸形。6 周龄时的脑部 MRI 显示大脑体积较大、广泛的不对称双侧多小脑回和侧脑室轻度增大。5 个月大时的重复脑部 MRI 显示进行性脑室扩大和小脑扁桃体突出,填充小脑延髓池并挤压脑干后部和上颈脊髓。额头隆起,眼睛稍微深陷,脸颊软组织增厚,人中和嘴唇。尽管没有并指、多指或可见的毛细血管畸形,但他有轻度的皮肤角质层,据报道腹部超声检查显示脐下有血管异常。所有儿童分别在妊娠 30、34 和 38 周时早产。报告发布时,所有儿童均不满 12 个月大,且均表现出肌张力减退和发育迟缓。父母没有任何血缘关系,更没有家族史。格里普等人(2009) 指出,其中 2 名患者初步诊断为巨脑畸形、多小脑回多指积水综合征(MPPH; 603387),这是一种具有重叠特征的类似综合征。格里普等人(2009) 表明这两种疾病可能相关或具有相同的表型谱;他们提出了 MPPH-CM 一词来指代这种表型谱。

▼ 诊断

Franceschini 等人(2000) 报告了 2 例特征符合 MCMTC 诊断的患者,其中只有 1 例在 4 个月大时检查时具有典型的马尔莫拉皮肤。根据这些病例及其对文献的回顾,作者提出,大头畸形和至少 2 个主要报告的发现(即过度生长、皮肤角质层、血管瘤、多指/并指畸形、不对称)对于 MCMTC 的诊断是必要的。他们还指出,这种综合征发生非阻塞性脑积水的风险增加。

马丁内斯-格莱兹等人(2010) 报告了 13 名西班牙 MCM 患者并提出了诊断标准。在他们的患者中,最常见的特征是神经影像学改变(100%)、大头畸形(92%)、过度生长(92%)、毛细血管畸形(85%)、发育迟缓(85%)和不对称(62%)。不太常见的特征包括鼻子、嘴唇和/或人中的毛细血管畸形(54%)、脑积水(46%)、张力减退(46%)、关节松弛(38%)、扁桃体突出/Chiari I(31%)、脚趾并指(31%)、半侧巨脑畸形(31%)、多小脑回(31%)和额叶隆起(25%) 。拟议的诊断标准包括 4 个主要标准中的 3 个和 7 个次要标准中的 2 个。主要标准包括大头畸形、毛细血管畸形、过度生长/不对称和神经影像学改变。次要标准包括发育迟缓,中线面部毛细血管畸形、新生儿肌张力低下、并指/多指畸形、额叶隆起、结缔组织异常和脑积水。全基因组 SNP 阵列分析未发现所有患者共有的任何改变的基因或区域。

米尔扎等人(2012) 回顾了 42 名巨脑综合征患者的表型特征,试图澄清和简化这些疾病的分类和诊断。对特定特征的统计分析产生了 2 个主要组:21 名患者有符合 MCAP 的血管畸形,19 名患者没有符合 MPPH 的血管畸形;2 名患者属于重叠组。血管畸形与出生时并指和体细胞过度生长显着相关,而缺乏血管畸形则与多指相关。各种特征被分为 5 个主要的发育异常类别。MCAP 和 MPPH 均具有(1) 巨脑畸形和可变体细胞过度生长(尤其是 MCAP);(2)肢体远端畸形,并指与 MCAP 更相关,多指与 MPPH 更相关;(3)类似的皮质脑畸形(主要是多小脑回)。此外,MCAP 还包括(4) 发育性血管异常和(5) 偶发结缔组织发育不良,例如弹性过度或皮肤厚。MPPH 缺乏血管畸形、结缔组织发育不良和异位。基于这些发现,Mirzaa 等人(2012)提出了 MCAP 和 MPPH 综合征的诊断标准,并假设这两种疾病代表不同但重叠的综合征,可能是由参与同一生物途径的不同基因引起的。例如弹性超强或皮肤厚。MPPH 缺乏血管畸形、结缔组织发育不良和异位。基于这些发现,Mirzaa 等人(2012)提出了 MCAP 和 MPPH 综合征的诊断标准,并假设这两种疾病代表不同但重叠的综合征,可能是由参与同一生物途径的不同基因引起的。例如弹性超强或皮肤厚。MPPH 缺乏血管畸形、结缔组织发育不良和异位。基于这些发现,Mirzaa 等人(2012)提出了 MCAP 和 MPPH 综合征的诊断标准,并假设这两种疾病代表不同但重叠的综合征,可能是由参与同一生物途径的不同基因引起的。

▼ 细胞遗传学

Stoll(2003) 报道了一名 MCMTC 患者,其携带新发易位 t(2;17)(p11;p13)。患者出生时皮肤有广泛的红斑紫罗兰色网状斑纹、人中痣、右手无名指和无名指并指、前额突出、睑裂上斜、鼻梁扁平和张力减退。经颅超声显示轻度脑室扩大。运动发育被推迟。18个月时CT扫描显示大脑不对称和脑室扩张;插入脑室腹腔分流器。右上肢和下肢比左侧大。膝盖、脚踝和手上的小关节活动过度。患者8岁时突然死亡。

▼ 分子遗传学

里维埃等人(2012) 对患有 MCAP 的个体及其父母进行了外显子组测序,并通过纳入不符合其最初硬过滤标准的原始变异,对这三人中的从头突变进行了分析。利用这种方法,他们发现了 PIK3CA 基因(G914R;171834.0011)中的错义变化,该基因编码 IA 类 PI3K 的 p110 催化亚基。该突变得到了外显子组测序数据中 177 个读数中的 20 个(11%)的支持,并通过桑格测序和定制限制性内切酶测定证实为从头突变和嵌合突变。里维埃等人(2012) 随后对 29 名没有 AKT3(611223) 或 PIK3R2(603157) 基因突变的巨脑畸形个体的 PIK3CA 编码外显子进行了测序,并鉴定了 14 个额外的 PIK3CA 突变,突变等位基因频率范围为 10% 至 50%。对另外 7 名患有 MCAP 的受试者的外显子组进行标准变异检出,发现了 PIK3CA 基因的突变(C378Y;171834.0012),该突变得到了另一个个体的 250 个读数中的 68 个读数(27%) 的支持。这种突变表现出不同水平的嵌合体,具体取决于测试的组织。使用综合基因组查看器对其余 6 名原因不明的 MCAP 受试者的序列比对/图谱(SAM) 文件进行手动检查,发现所有 6 名受影响个体的 PIK3CA 基因中存在其他候选嵌合突变,突变占总读数的 2% 至 15%。桑格测序、定制限制性内切酶检测或两者都证实了所有 6 个突变。里维埃等人(2012) 接下来对 15 名突变阴性受影响个体的 5 个突变位点进行了定向超深度测序(覆盖超过 10,000 个读数),以及已知的突变携带者和对照个体。该实验证实了之前发现的所有突变,并检测到了桑格测序遗漏的另外 2 个低水平嵌合突变。两者均通过第二次深度测序实验得到证实,并显示突变等位基因频率范围为 1% 至 8%。里维埃等人(2012) 总共鉴定了 24 名患有 PIK3CA 突变的受影响个体,除 3 名(LR06-220、LR11-153 和 LR11-230)外,所有个体都显示出合子后嵌合的证据。在 13 名 MCAP 个体中,PIK3CA 基因、PTEN 基因(601728) 或编码 IA 类 PI3K 亚基的其他 4 个基因未发现突变。两者均通过第二次深度测序实验得到证实,并显示突变等位基因频率范围为 1% 至 8%。里维埃等人(2012) 总共鉴定了 24 名患有 PIK3CA 突变的受影响个体,除 3 名(LR06-220、LR11-153 和 LR11-230)外,所有个体都显示出合子后嵌合的证据。在 13 名 MCAP 个体中,PIK3CA 基因、PTEN 基因(601728) 或编码 IA 类 PI3K 亚基的其他 4 个基因未发现突变。两者均通过第二次深度测序实验得到证实,并显示突变等位基因频率范围为 1% 至 8%。里维埃等人(2012) 总共鉴定了 24 名患有 PIK3CA 突变的受影响个体,除 3 名(LR06-220、LR11-153 和 LR11-230)外,所有个体都显示出合子后嵌合的证据。在 13 名 MCAP 个体中,PIK3CA 基因、PTEN 基因(601728) 或编码 IA 类 PI3K 亚基的其他 4 个基因未发现突变。

李等人(2012) 对 5 例 HME 病例的大脑和外周血 DNA 进行了全外显子组测序,发现了 3 种错义突变:一种在 PIK3CA 基因中(E545K;171834.0003),一种在 AKT3 基因中(E17K;611223.0003),一种在 MTOR 基因中(C1483Y;见 616638)。具有 MTOR 基因突变的个体还被诊断为 Ito 黑色素减少症(300337)。李等人(2012) 然后使用修改后的单碱基延伸方案,然后进行质谱分析,以检测遗传异质样本中频率低至 3% 的体细胞突变。对用于全外显子组测序的相同 DNA 样本的重新分析再次表明,血液中不存在突变等位基因,但其存在于大脑中,并且具有与 Illumina 测序检测到的相似的突变负担。在每个大脑样本中,这些体细胞突变的检测频率分别为 36.6%、40.4% 和 8.1%。Lee 等人使用相同的技术(2012) 在其他 15 个 HME 病例中筛查了这些突变,并确定了另外 3 个携带 PIK3CA E545K 变异的病例,每个病例的突变负担约为 30%。其中一人的右手和脚部有肥大的区域。

▼ 命名法

Toriello 和 Mulliken(2007) 建议将 MCMTC 更改为 MCM,表示“大头畸形 - 毛细血管畸形”。作者认为,这种疾病的血管病变既不是马尔莫拉皮肤,也不是先天性毛细血管扩张性皮肤,而是一种斑状网状毛细血管畸形。米尔扎等人(2012) 建议使用术语 MCAP 而不是 MCM 来反映这种综合征的特征是非常大的大脑尺寸,而不仅仅是大的头部尺寸,以及侧裂周围多小脑回的重要性和高频率。