骨质疏松症

  • 骨矿物质密度定量性状基因座;BMND
  • 绝经后骨质疏松症
  • 更年期骨质疏松症

此条目中代表的其他实体:

  • 包括骨折、髋部、易感性

▼ 临床特征

Seeman 等人使用双光子吸收测定法(1989) 证明患有骨质疏松性压缩性骨折的绝经后妇女的绝经前女儿的腰椎骨量减少,可能还有股骨颈骨量减少。研究结果表明,表现为低峰值骨量的遗传因素可能在绝经后骨质疏松症的发生中发挥作用。波科克等人(1987)在一项双胞胎研究中发现,腰椎骨量的遗传力约为90%,股骨颈的骨量遗传力约为70%。可能导致成骨不全的 I 型胶原蛋白缺陷可能会产生提示特发性骨质疏松症的图片(参见 120150.0038)。Armamento-Villareal 等人对 63 名 19 至 40 岁绝经前女性的椎骨密度(VBD) 进行了研究(1992) 发现,与骨密度正常的受试者相比,低 VBD 受试者中月经不规律的受试者比例更高(52% vs 23%,p = 0.03),并且有骨质疏松症阳性家族史(86% vs 61%,p = 0.04)。他们的结论是,绝经前雌激素暴露和可能的遗传倾向,而不是环境因素,是绝经前骨量峰值的主要决定因素。西曼等人(1994) 发现患有髋部骨折的女性的女儿骨密度降低,表明低峰值骨密度是髋部骨折的主导因素。他们的结论是,绝经前雌激素暴露和可能的遗传倾向,而不是环境因素,是绝经前骨量峰值的主要决定因素。西曼等人(1994) 发现患有髋部骨折的女性的女儿骨密度降低,表明低峰值骨密度是髋部骨折的主导因素。他们的结论是,绝经前雌激素暴露和可能的遗传倾向,而不是环境因素,是绝经前骨量峰值的主要决定因素。西曼等人(1994) 发现患有髋部骨折的女性的女儿骨密度降低,表明低峰值骨密度是髋部骨折的主导因素。

▼ 测绘

骨矿物质密度 QTL

斯蒂尔卡斯多蒂尔等人(2008) 对 5,861 名冰岛受试者的数据进行了定量性状分析,测试了 301,019 个单核苷酸多态性(SNP) 与髋部或腰椎骨矿物质密度之间的关联。然后,作者测试了冰岛、丹麦和澳大利亚受试者(分别为 4165、2269 和 1491 名受试者)复制集中 32 个位点的 74 个 SNP(其中大部分与发现组有关)之间的关联。5个基因组区域的序列变异与发现组中的骨矿物质密度显着相关,并在复制组中得到证实(组合P值,1.2 x 10(-7)至2.0 x 10(-21))。三个区域接近或位于先前显示对骨骼生物学特征很重要的基因内:核因子-κ-β配体受体激活剂基因(RANKL;602642)位于染色体13q14(BMND9;612110),骨保护素基因(OPG;602643)位于染色体8q24(BMND10;612113),雌激素受体1基因(ESR1;133430)位于染色体6q25( BMND11;612114)。另外 2 个区域靠近含有锌指和 BTB 结构域的蛋白 40 基因(ZBTB40;612106),位于染色体 1p36,之前被认为是与骨矿物质密度相关的区域(BMND3;606928),以及位于染色体 6p21 的主要组织相容性复合体区域。1p36、8q24 和 6p21 位点也与骨质疏松性骨折相关,18q21 的位点(靠近核因子 kappa-β 基因的受体激活剂(RANK;603499))以及 2p16 和 11p11 的位点也与骨质疏松性骨折相关。斯蒂尔卡斯多蒂尔等人(2008) 的结论是,他们在 3 个欧洲血统人群中发现了与骨矿物质密度和低创伤性骨折一致相关的常见序列变异。他们指出,尽管这些变异本身并不被认为在临床上可用于预测个体风险,但它们提供了对骨质疏松症潜在生化途径的深入了解。

骨矿物质密度 QTL 关联待确认

帕森斯等人(2005) 使用跨物种策略来识别调节 BMD 的基因。在小鼠 X 染色体上鉴定出 BMD 数量性状基因座,用于 SAMP6 和 AKR/J 小鼠杂交后脊柱 BMD 的变化。他们对 2 组 DNA 池中来自染色体 Xp22 上同线 10.7 Mb 人类区域的 76 个 SNP 进行了基因分型,这些 DNA 池是从腰椎 BMD(LS-BMD) 值落入对 3,100 名绝经后妇女的基于人群的研究的最高和最低 13 个百分点的个体中制备的。他们在 PIR 基因(300931) 的内含子 6 中确定了 2 个相邻 SNP(rs234494 和 rs234495)显着关联的区域(p 小于 0.001)。BMD 库中 rs234494 的个体基因分型证实了等位基因(p = 0.018) 和基因型(p = 0.008) 之间存在关联。1、rs234494和rs234495分析

郑等人(2015) 发现了新的非编码遗传变异,对普通人群的欧洲血统个体的骨矿物质密度(总计 = 53,236)和骨折(总计 = 508,253)有很大影响。BMD 的关联源自全基因组测序(n = 2,882,来自 UK10K,一个基于人群的基因组测序联盟)、全外显子组测序(n = 3,549)、使用联合 UK10K/1000 基因组参考组对基因分型样本进行深度插补(n = 26,534)以及从头复制基因分型(n = 20,271)。郑等人(2015) 在 EN1(131290) 附近发现了一个低频非编码变异,其效应大小比之前报道的(Estrada et al., 2012) 腰椎 BMD 常见变异的平均值大 4 倍(rs11692564T,MAF = 1.6%,复制效应大小 = +0.20 SD,p meta = 2 x 10(-14)),

▼ 分子遗传学

Prockop(1998) 回顾了对骨质疏松症遗传基础的探索。在对骨质疏松症遗传学的回顾中,Giguere 和 Rousseau(2000) 指出,双胞胎研究表明,遗传因素导致骨密度差异高达 80%。他们认为,考虑到每个候选基因的影响预计是适度的,几个等位基因关联研究之间可能会出现差异,因为不同的人群携带不同的遗传背景和环境因素。他们预计,特定人群骨质疏松症风险概况的制定将包括遗传和环境因素及其相互作用。

Ralston(2002)在对阐明骨质疏松症易感性的遗传控制进展进行综述时指出,骨密度、骨的超声特性、骨骼几何形状、骨转换和骨质疏松性骨折的发病机制是由多个基因和环境影响的综合作用决定的,但偶尔骨质疏松症或异常高的骨量可能是由于单个基因突变的结果而发生的。例如骨质疏松症-假性神经胶质瘤综合征(259770) 和高骨量综合征(601884),分别由 LRP5 基因(603506) 的失活和激活突变引起。

Huang 和 Kung(2006) 回顾了与骨质疏松症有关的基因。

与 COL1A1 关联

格兰特等人(1996) 描述了 COL1A1 基因调控区中的一种新的 G 到 T 多态性(rs1800012; 120150.0051)。他们发现多态性与骨量和骨质疏松性骨折显着相关。在 2 个英国女性群体中,多态性 Sp1 位点(Ss) 的 G/T 杂合子(Ss) 的骨矿物质密度(BMD) 显着低于 G/G 纯合子(SS),其中 1 个来自阿伯丁,1 个来自伦敦,T/T 纯合子(ss) 的 BMD 更低。与对照组(27%) 相比,不利的 Ss 和 ss 基因型在严重骨质疏松症和椎体骨折患者(54%) 中比例过高,相当于携带 s' 等位基因的个体发生椎体骨折的相对风险为 2.97(95% 置信区间 1.63-9.56)。虽然这种关联背后的机制仍有待确定,COL1A1 Sp1 多态性似乎是低骨量和椎骨骨折的重要标志,因此该位点的基因分型可能有助于识别有骨质疏松症风险的女性。格兰特等人的研究结果(1996) 被 Uitterlinden 等人确认并扩展(1998)。

根据 17q 染色体上的 COL1A1 基因(120150.0038) 和 7q 染色体上的 COL1A2 基因(120160.0030) 的特定突变,在家庭中描述了特发性骨质疏松症,与更年期或绝经后骨质疏松症难以区分,这种骨质疏松症始于异常早期。

金等人(2009)表明,先前报道的COL1A1基因中的5-prime非翻译区(UTR) SNP(-1997G-T,rs1107946,120150.0067;-1663indelT,rs2412298,120150.0068;+1245G-T,rs1800012)影响COL 1A1 转录。与常见的 G-ins-G 单倍型相比,骨质疏松症相关的 G-del-T 单倍型的转录要高 2 倍。rs2412298 周围的区域识别成骨细胞分化和功能所必需的蛋白质复合物,包括 NMP4(ZNF384; 609951) 和 Osterix(SP7; 606633),并且骨质疏松症相关的 -1663delT 等位基因对该复合物的结合亲和力增加。进一步的研究表明,单倍型 G-del-T 对 RNA 聚合酶 II 具有更高的结合亲和力,这与 G-del-T 等位基因的转录增加一致。在 3,270 名白人女性队列中,G-del-T 携带量与骨矿物质密度(BMD) 之间存在显着的负相关。金等人(2009) 得出结论,COL1A1 5-prime UTR 中常见的多态性变异通过影响 DNA-蛋白质相互作用来调节转录,并且通过改变 α-1(I) 和 α-2(I) 链之间正常的 2:1 比例,转录水平的增加与体内 BMD 值的降低相关。

与 ESR1 的关联

BMD 是骨质疏松性骨折风险的主要决定因素,具有很强的遗传因素。ESR1 基因(133430) 失活与低 BMD 相关这一发现表明 ESR1 是骨质疏松症的候选基因。贝切里尼等人(2000) 对 610 名绝经后妇女进行了 3 个 ESR1 基因多态性的基因分型(内含子 1 RFLP PvuII 和 XbaI,以及外显子 1 上游的(TA)n 重复 5 引物)。尽管未观察到内含子 1 RFLP 与 BMD 之间存在显着关系,但观察到(TA)n 重复等位基因变异与腰椎 BMD 之间存在统计学上显着的相关性(P = 0.04,ANCOVA),重复次数较少(TA 小于 15)的受试者显示出最低的 BMD 值。作者观察到,在分析的 73 名椎骨骨折女性和非骨折组之间,(TA)n 重复次数的平均值 +/- SD 存在统计学显着差异,相当于重复次数较少的女性骨折风险增加了 2.9 倍。贝切里尼等人(2000) 的结论是,在他们的大样本中,ESR1 中的(TA)n 多态性解释了 BMD 的遗传成分的一部分,并且可能有助于预测绝经后骨质疏松症的椎骨骨折风险。

有关骨矿物质密度和维生素 D 受体多态性之间关系的矛盾发现的讨论,请参阅 601769。

科林等人(2003) 研究了 634 名 55 岁及以上女性的 ESR1 和 VDR(601769) 基因多态性对骨质疏松性椎体骨折易感性的综合影响。鉴定了 BsmI、ApaI 和 TaqI 限制性片段长度多态性的 3 个 VDR 单倍型(1、2 和 3)以及 PvuII 和 XbaI 限制性片段长度多态性的 3 个 ESR1 单倍型(1、2 和 3)。ESR1 单倍型 1 与椎体骨折风险增加呈剂量依赖性相关,对应于每个风险等位基因拷贝的比值比为 1.9(95% 置信区间,0.9-4.1)。VDR 单倍型 1 在椎骨骨折病例中比例过高。在确定椎体骨折风险方面,ESR1 单倍型 1 和 VDR 单倍型 1 之间存在显着的相互作用(p = 0.01)。ESR1 单倍型 1 与椎骨骨折风险的关联仅存在于 VDR 单倍型 1 纯合子携带者中。ESR1 单倍型 1 杂合子携带者的骨折风险为 2.5,ESR1 单倍型 1 纯合子携带者的骨折风险为 10.3。这些关联与骨矿物质密度无关。作者得出结论,ESR1 和 VDR 基因多态性之间的相互作用会导致女性骨质疏松性椎体骨折的风险增加,这在很大程度上与骨矿物质密度无关。

在一项针对 945 名未接受激素替代治疗的绝经后苏格兰妇女的股骨颈骨质流失的研究中,Albagha 等人(2005) 发现 ESR1 px 单倍型与股骨颈 BMD 降低和股骨颈骨丢失率增加相关。

与 IL6 的关联

连锁研究表明,白细胞介素 6(IL6; 147620) 基因的变异与 BMD 和骨质疏松症相关。

与 RIL 的合作

Omasu 等人的关联研究(2003) 提出了骨质疏松症易感性与 RIL 基因 5 素侧翼区域遗传变异之间的关系(603422.0001)。

与 ITGB3 的关联

托夫滕等人(2007) 分析了 9,233 名随机选择的丹麦人的 ITGB3 基因(173470.0006) 中的 L33P 多态性,其中 267 人在 25 年的随访期间发生髋部骨折。与非携带者相比,L33P 纯合子个体发生髋部骨折的风险高出 2 倍(p = 0.02),风险主要限于绝经后女性,在调整绝经年龄和使用激素替代疗法后,风险比为 2.6。

▼ 临床管理

Kyriakidou-Himonas 等人(1999) 指出,与白人女性相比,黑人女性的血清 25-羟基维生素 D(25OHD) 水平较低,而血清甲状旁腺激素(PTH; 168450) 水平较高。他们假设,纠正维生素 D 内分泌系统的这些改变可以减少绝经后妇女的骨质流失,从而保持骨量。他们为 10 名健康绝经后黑人女性每天提供 20 微克维生素 D3,持续 3 个月。研究结束时,平均血清 25OHD 水平从 24 nmol/L 增加至 63 nmol/L。血清完整PTH和肾源性cAMP显着下降,空腹尿I型胶原N端肽下降21%。作者得出结论,维生素 D3 补充剂可提高绝经后黑人女性的血清 25OHD 水平,减少继发性甲状旁腺功能亢进症,

格林斯潘等人(2000) 研究了骨吸收血清标志物的早期变化是否可以预测老年女性阿仑膦酸钠治疗后 BMD 的长期反应。在一项为期 2.5 年的双盲、安慰剂对照临床试验中,120 名女性(平均年龄 70 岁)被随机分配到阿仑膦酸钠或安慰剂组。结果指标为髋部和脊柱 BMD 以及骨吸收的生化标志物,包括血清 N-端肽和 C-端肽交联 I 型胶原蛋白(分别为 NTx 和 CTx)。血清 NTx 和 CTx 在基线时高度相关,并且在整个研究过程中保持如此。阿仑膦酸钠治疗后,血清 NTx 在 6 个月时下降了 30.4 +/- 16.0%,在 24 个月时达到最低点 -36.7 +/- 18.0%。血清 CTx 在 6 个月时下降 43.5 +/- 67.0%,并在 2.5 年时继续下降至 67.3 +/- 19.3%。此外,接受阿仑膦酸钠治疗的患者 6 个月时血清 NTx 和 CTx 的降低与 2.5 年时椎骨 BMD 的长期改善相关。作者得出结论,血清 NTx 和 CTx(骨吸收标志物)的早期变化可以预测接受阿仑膦酸钠治疗的老年女性椎骨 BMD 的长期变化,并为评估骨骼健康提供有用的工具。

哈里斯等人(2001) 报道了一项为期 1 年的双盲安慰剂对照研究,其中 524 名绝经后妇女每天单独接受结合马雌激素(0.625 mg) 或与利塞膦酸盐(5 mg) 联合治疗。未接受子宫切除术的女性根据研究者的判断接受醋酸甲羟孕酮(最多 5 毫克,每日或周期)。主要疗效终点是 1 年时平均腰椎骨矿物质密度(BMD) 相对于基线的百分比变化。还评估了股骨近端和前臂的 BMD 变化、骨转换标志物以及组织学和组织形态计量学。12 个月时,两个治疗组的腰椎 BMD 均较基线显着增加(p 小于 0.05)(仅使用 HRT,4.6%;联合利塞膦酸盐 - HRT,5.0%)。2%);2组间差异无统计学意义。两种疗法均导致 12 个月时股骨颈(分别为 1.8% 和 2.7%)、股骨转子(3.2% 和 3.7%)、桡骨远端(1.7% 和 1.6%)和中轴半径(0.4% 和 0.7%)的 BMD 显着增加。股骨颈和中轴半径处组间差异具有统计学显着性(p 小于 0.05)。作者得出结论,利塞膦酸盐和 HRT 联合治疗对 BMD 具有良好的效果,与单独使用 HRT 对腰椎的效果相似,但对股骨颈和中段桡骨的效果略高于单独使用 HRT 的效果。联合治疗耐受性良好,对骨骼没有不良影响。两种疗法均导致 12 个月时股骨颈(分别为 1.8% 和 2.7%)、股骨转子(3.2% 和 3.7%)、桡骨远端(1.7% 和 1.6%)和中轴半径(0.4% 和 0.7%)的 BMD 显着增加。股骨颈和中轴半径处组间差异具有统计学显着性(p 小于 0.05)。作者得出结论,利塞膦酸盐和 HRT 联合治疗对 BMD 具有良好的效果,与单独使用 HRT 对腰椎的效果相似,但对股骨颈和中段桡骨的效果略高于单独使用 HRT 的效果。联合治疗耐受性良好,对骨骼没有不良影响。两种疗法均导致 12 个月时股骨颈(分别为 1.8% 和 2.7%)、股骨转子(3.2% 和 3.7%)、桡骨远端(1.7% 和 1.6%)和中轴半径(0.4% 和 0.7%)的 BMD 显着增加。股骨颈和中轴半径处组间差异具有统计学显着性(p 小于 0.05)。作者得出结论,利塞膦酸盐和 HRT 联合治疗对 BMD 具有良好的效果,与单独使用 HRT 对腰椎的效果相似,但对股骨颈和中段桡骨的效果略高于单独使用 HRT 的效果。联合治疗耐受性良好,对骨骼没有不良影响。股骨颈和中轴半径处组间差异具有统计学显着性(p 小于 0.05)。作者得出结论,利塞膦酸盐和 HRT 联合治疗对 BMD 具有良好的效果,与单独使用 HRT 对腰椎的效果相似,但对股骨颈和中段桡骨的效果略高于单独使用 HRT 的效果。联合治疗耐受性良好,对骨骼没有不良影响。股骨颈和中轴半径处组间差异具有统计学显着性(p 小于 0.05)。作者得出结论,利塞膦酸盐和 HRT 联合治疗对 BMD 具有良好的效果,与单独使用 HRT 对腰椎的效果相似,但对股骨颈和中段桡骨的效果略高于单独使用 HRT 的效果。联合治疗耐受性良好,对骨骼没有不良影响。

Ringe et al.(2001) reported the results of a therapeutic trial in men with osteoporosis. This prospective, open-label, active-controlled, randomized clinical study compared the effects of oral alendronate(10 mg daily) and alfacalcidol(1 microg daily) on bone mineral density, safety, and tolerability in 134 males with primary established osteoporosis. All men received supplemental calcium(500 mg daily). After 2 years, alfacalcidol-treated patients showed a mean 2.8% increase in lumbar spine BMD(p less than 0.01) compared with a mean increase of 10.1% in men receiving alendronate(p less than 0.001). The incidence rates of patients with new vertebral fractures were 18.2% and 7.4% for the alfacalcidol and alendronate groups, respectively(p = 0.071). Both therapies were well tolerated. The authors concluded that alendronate may be superior to alfacalcidol in the treatment of men with established primary osteoporosis.

Drake 等人获得的数据(2003) 表明,在患有骨质疏松症的男性中,不可能根据生化或激素标志物来确定哪些患者特别适合接受阿仑膦酸钠治疗。作者得出的结论是,阿仑膦酸钠治疗似乎对骨质疏松男性同样有益,无论基线血清睾酮、雌二醇、IGF1(147440) 或骨转换标志物如何。

雷洛昔芬(RLX) 和阿仑膦酸钠(ALN) 均可治疗和预防患有骨质疏松症的绝经后妇女的新椎体骨折、增加 BMD 并降低骨转换的生化标志物。约翰内尔等人(2002) 评估了 331 名患有骨质疏松症的绝经后妇女联合使用 RLX 和 ALN 的效果。女性接受安慰剂、每天 60 毫克 RLX、每天 10 毫克 ALN,或每天 60 毫克 RLX 和每天 10 毫克 ALN 组合(RLX+ALN)。在基线、6 个月和 12 个月时,通过双 X 射线吸收法测量 BMD。测量了骨转换标志物血清骨钙素(112260)、骨特异性碱性磷酸酶(参见171760)以及校正肌酐的尿N-和C-端肽。12 个月时,安慰剂组和每个活性治疗组之间以及 RLX 组和 RLX+ALN 组之间 BMD 和骨标志物的所有变化均不同(p 小于 0.05)。平均而言,RLX、ALN 和 RLX+ALN 组的腰椎 BMD 较基线分别增加 2.1%、4.3% 和 5.3%。RLX+ALN 组股骨颈 BMD 的增加(3.7%) 分别大于 ALN(p = 0.02) 和 RLX(p 小于 0.001) 组的 2.7% 和 1.7% 增加。作者得出结论,RLX+ALN 比单独使用任何一种药物更能减少骨转换,从而导致 BMD 增加更大,但他们没有评估这种差异是否反映了更好的骨折风险降低。RLX+ALN 组股骨颈 BMD 的增加(3.7%) 分别大于 ALN(p = 0.02) 和 RLX(p 小于 0.001) 组的 2.7% 和 1.7% 增加。作者得出结论,RLX+ALN 比单独使用任何一种药物更能减少骨转换,从而导致 BMD 增加更大,但他们没有评估这种差异是否反映了更好的骨折风险降低。RLX+ALN 组股骨颈 BMD 的增加(3.7%) 分别大于 ALN(p = 0.02) 和 RLX(p 小于 0.001) 组的 2.7% 和 1.7% 增加。作者得出结论,RLX+ALN 比单独使用任何一种药物更能减少骨转换,从而导致 BMD 增加更大,但他们没有评估这种差异是否反映了更好的骨折风险降低。

霍德斯曼等人(2003) 研究了人甲状旁腺激素-(1-84)(全长 PTH;168450)治疗绝经后骨质疏松症的功效和安全性。PTH 治疗引起腰椎 BMD 与时间和剂量相关的增加。100 微克剂量可显着增加 3 个月和 12 个月时的 BMD。BMD 低估了腰椎中 PTH 的合成代谢作用(骨矿物质含量,+10.0%),因为骨面积显着增加(+2.0%)。发生了与剂量相关的短暂性高钙血症,但只有 1 名患者因反复高钙血症而退出研究。作者得出的结论是,全长 PTH 在 12 个月内是有效且安全的。

骨骼发育最快的时期发生在儿童期和青春期,占骨骼质量总量的 40% 至 50%。在生命的最初几十年中最大化峰值骨量是预防骨质疏松症的一个潜在的主要策略。卡梅伦等人(2004) 提出了一项随机、单盲、安慰剂对照试验的结果,试验对象为 51 对初潮前女性双胞胎(27 名同卵双胞胎,24 名异卵双胞胎),其中每对 1 名双胞胎接受了 1,200 毫克碳酸钙补充剂。他们观察到,补钙在前 12 至 18 个月内增加了局部部位的面骨矿物质密度,但这些增加并没有维持到 24 个月。

▼ 动物模型

Idris 等人(2005) 证明大麻素受体 1(CNR1; 114610) 缺失的小鼠骨量增加,并且免受卵巢切除引起的骨质流失的影响。CNR1 和 CNR2 受体的药物拮抗剂可在体内预防卵巢切除引起的骨质流失,并通过促进破骨细胞凋亡和抑制多种破骨细胞存活因子的产生而在体外抑制破骨细胞。伊德里斯等人(2005) 得出结论,CNR1 受体在骨量调节和卵巢切除引起的骨丢失中发挥作用。