钙粘蛋白11； CDH11

钙粘蛋白，成骨细胞
OB-钙粘蛋白；CDHOB

HGNC 批准的基因符号：CDH11

细胞遗传学位置：16q21 基因组坐标（GRCh38）：16:64,943,752-65,126,111（来自 NCBI）

▼ 描述

钙粘蛋白（例如 CDH11）是介导 Ca（2+）依赖性细胞粘附的细胞表面糖蛋白。这些蛋白质的分子量约为120 kD，由N端的胞外结构域和C端相对较小的胞质结构域组成；这两个结构域通过单个跨膜序列连接。胞外结构域由 5 个子结构域组成，每个子结构域均包含钙粘蛋白特异性基序。钙粘蛋白的表达在空间和时间上受到调节。钙粘蛋白被认为通过选择性细胞间粘附活性在组织的发育和维持中发挥重要作用，并且还可能参与恶性肿瘤的侵袭和转移（Tanihara等，1994）。

▼ 克隆和表达

Okazaki 等人（1994）在小鼠成骨细胞系和人骨肉瘤中鉴定出钙粘蛋白家族的一个新成员，他们将其称为 OB（成骨细胞）-钙粘蛋白。OB-钙粘蛋白在基质细胞系（成骨细胞的祖细胞）中也有微弱表达。成骨细胞系中 CDHOB 基因的表达在分化过程中上调，表明在骨细胞分化和骨形成中具有特定功能。克隆了两种不同形式的人 OB-钙粘蛋白 cDNA；一个是小鼠基因的对应物，另一个编码具有截短的细胞质结构域的蛋白质。

谷原等人（1994）确定了 5 种人类钙粘蛋白的完整编码序列：钙粘蛋白-4（603006）、-8（603008）、-11、-12（600562）和 -13（601364）。

Li等人通过对妊娠67至72天的人胚胎面部组织的冠状切片进行免疫组织化学分析（2021）在中腭区域和后腭的面部间质中观察到 CDH11 的强染色，包括中央腭间质、牙齿间质、眼睛和视肌以及舌头。作者证实了 CDH11 在原代人真皮成纤维细胞中的表达，并且免疫染色证明了在前缘延伸边缘、沿着突出的丝状伪足结构以及细胞与细胞接触位点的表达。

▼ 测绘

Hoffman 和 Balling（1995）将小鼠 CDH11 同源物对应到 8 号染色体，那里有一组其他钙粘蛋白基因。克雷米迪奥蒂斯等人（1998）使用体细胞杂交组将人类 CDH11 基因定位到 16q21 和 16q22.1 的界面。他们证明 5 个钙粘蛋白基因（CDH1；CDH3，114021；CDH5，601120；CDH8；和 CDH11）聚集在 16q21-q22.1 区域。

▼ 基因功能

在培养的大鼠海马神经元中，Togashi 等人（2002）表明，阻断已知的海马钙粘蛋白（钙粘蛋白8、钙粘蛋白11和N-钙粘蛋白，114020）会导致树突棘形态的改变，例如树突棘的丝状伪足样伸长和其头部结构的分叉，同时伴随着突触后蛋白质分布的破坏和突触小泡回收的扰动。研究结果表明钙粘蛋白调节树突棘形态发生和相关的突触功能。

Valencia 等人使用简并 PCR 引物和 Northern 印迹分析（2004）发现 4-kb CDH11 转录物存在于类风湿关节炎（RA; 180300）滑膜组织培养的成纤维样滑膜细胞（FLS）中，但不存在于上皮细胞或 T 细胞系中。FLS 细胞以浓度依赖性方式粘附于 CDH11，但不粘附于上皮钙粘蛋白（CDH1；192090）。免疫组织化学分析表明，RA 患者滑膜组织的内层（而非亚层）中 CDH11 强表达，但 CDH1 不表达。在正常滑液和骨关节炎患者滑液中检测到较弱的表达。巴伦西亚等人（2004）得出结论，CDH11 表达主要在 FLS 谱系中发现，CDH11 表达在 RA 滑膜中上调，

蔡等人（2020）指出，在斑马鱼脊髓中，尽管在形态发生和生长过程中存在嘈杂的形态发生素信号传导和大规模细胞重排，但神经祖细胞仍形成刻板模式。通过直接测量 3 种内源性神经祖细胞的粘附力和偏好，Tsai 等人（2020）为差异粘附模型提供了证据，其中细胞间粘附的差异介导细胞分选。不同类别钙粘蛋白（包括 N-钙粘蛋白、钙粘蛋白-11 和原钙粘蛋白-19（PCDH19; 300460））的细胞类型特异性组合表达，导致离体同型偏好和体内模式稳健性。差异粘附代码由 shh（600725）形态发生素梯度调节。蔡等人。

▼ 分子遗传学

Elsahy-Waters 综合征

Anazi 等人对一名患有 Elsahy-Waters 综合征（ESWS; 211380）的 3.5 岁沙特男孩进行了研究（2017）鉴定了 CDH11 基因（600023.0001）中剪接位点突变的纯合性。

在患有 ESWS 的 2 名土耳其姐妹中，Taskiran 等人（2017）鉴定了 CDH11 基因（600023.0002）中的删除/插入变体的纯合性，该变体在其未受影响的父母中以杂合性存在。

Harms 等人对一名患有 Elsahy-Waters 综合征的 5.5 岁印度女孩进行了研究（2018）鉴定了 CDH11 基因（Y232X; 600023.0003）中无义突变的纯合性，而她未受影响的父母是杂合子。

Teebi 远距综合症 2

通过对 9 个患有 Teebi hypertelorism 综合征（TBHS2; 619736）的家族进行外显子组测序，Li 等人（2021）鉴定了 CDH11 基因中错义突变的杂合性（参见例如 600023.0004-600023.0009），这些突变与疾病分离，并且在公共变异数据库中未发现。功能分析显示突变体的反式粘附减少，但迁移加速。

▼动物模型

正常滑膜在关节边缘形成一层膜，为软骨提供润滑和营养。在类风湿性关节炎中，滑膜是炎症部位，它参与损害软骨和骨骼的有组织的组织反应。李等人（2007）确定钙粘蛋白-11 对于滑膜的发育至关重要。Cadherin-11 缺陷小鼠的滑膜内层发育不良，滑膜对炎症反应紊乱，并且对炎症性关节炎具有抵抗力。Cadherin-11 疗法可预防和减少小鼠模型中的关节炎。因此，李等人（2007）得出结论，滑膜钙粘蛋白-11 决定了炎症关节炎中滑膜细胞促炎和破坏性组织反应的行为。

▼ 等位基因变异体（9 个选定示例）：

.0001 ELSAHY-WATERS 综合征
CDH11、IVS7DS、GT、+1 Anazi 等
人在一名患有 Elsahy-Waters 综合征的 3.5 岁沙特男孩中（ESWS；211380）（2017）鉴定了 CDH11 基因内含子 7 中剪接位点突变（c.999+1G-T）的纯合性。哈姆斯等人（2018）重新研究了这名患者，并报告说，他的父母是该突变的杂合携带者，在 2,369 名种族匹配的对照或 gnomAD 数据库中未发现该突变。

.0002 Elsahy-Waters 综合征
CDH11，1-BP DEL/9-BP INS，NT1116
Taskiran 等人在 2 名患有 Elsahy-Waters 综合征的土耳其姐妹中（ESWS；211380）（2017）鉴定了 CDH11 基因中 1 bp 删除/9 bp 插入（c.1116_1117delinsGATCATCAG）的纯合性，预计会导致过早终止密码子（Ile372MetfsTer9）。他们未受影响的父母是该变异的杂合子，在包含 252 个无关个体的内部外显子组数据库中未发现该变异。定量 PCR 显示，与杂合子母亲和健康供体相比，患者成纤维细胞中 CDH11 的表达降低。对未受影响母亲的等位基因特异性定量分析表明，突变等位基因部分但不是完全被无义介导的衰变降解。CDH11 免疫染色显示患者成纤维细胞中没有蛋白表达，与导致功能完全丧失的插入缺失变体一致。对患者成纤维细胞的分析显示，与对照相比，成骨分化延迟，并且细胞形态不同，患者成纤维细胞具有更圆形的形状。

.0003 Elsahy-Waters 综合征
CDH11，TYR232TER
Harms 等人对一名患有 Elsahy-Waters 综合征（ESWS; 211380）的 5.5 岁印度女孩进行了研究（2018）鉴定了 CDH11 基因外显子 6 中 c.696C-G 颠换（c.696C-G, NM_001797.3）的纯合性，导致 tyr232-to-ter（Y232X）取代。她未受影响的父母是该突变的杂合子，在 gnomAD 数据库中未发现该突变。

.0004 TEEBI 远距离综合征 2
CDH11、GLY327TRP

患有 Teebi 远距离综合征 2（TBHS2; 619736）的一名父亲和 3 个女儿（亲属 A），Li 等人（2021）鉴定了 CDH11 基因中 c.979G-T 颠换（c.979G-T, NM_001797.3）的杂合性，导致第三个细胞外钙粘蛋白重复（EC3）结构域内高度保守的残基处发生 gly327 至 trp（G327W）取代。该突变在家族中随疾病分离，在千人基因组计划、ESP6500SI 和 gnomAD 数据库中均未发现。转导的小鼠成纤维细胞 L 细胞中的细胞与基质粘附测定显示，与野生型 CDH11 相比，G327W 突变体和 hCadherin-11-Fc 之间的结合最小。

.0005 TEEBI 远距离综合征 2
CDH11，TRP55SER

在一名患有 Teebi 远距离综合征 2（TBHS2；619736）的 4.5 岁女孩（B 族）中，Li 等人（2021）鉴定了 CDH11 基因中从头 c.164G-C 颠换（c.164G-C, NM_001797.3）的杂合性，导致第一个细胞外钙粘蛋白重复（EC1）结构域内高度保守的残基处发生 trp55 到 Ser（W55S）取代。该变体不存在于 1000 个基因组计划、ESP6500SI 和 gnomAD 数据库中。转导的小鼠成纤维细胞 L 细胞中的细胞与基质粘附测定显示，与野生型 CDH11 相比，W55S 突变体和 hCadherin-11-Fc 之间的结合最小。

.0006 TEEBI 远距综合症 2
CDH11，ASP260GLU

对于一名患有 Teebi 远距综合症 2（TBHS2；619736）的 3 岁女孩（D 族），Li 等人（2021）鉴定了 CDH11 基因中从头 c.780T-A 颠换（c.780T-A, NM_001797.3）的杂合性，导致第二个细胞外钙粘蛋白重复（EC2）结构域内高度保守的残基（非常接近 EC2-EC3 连接区）发生 asp260-to-glu（D260E）取代。该变体不存在于 1000 个基因组计划、ESP6500SI 和 gnomAD 数据库中。

.0007 TEEBI 远距离综合征 2
CDH11、ASP260ASN

在患有 Teebi 远距离综合征 2（TBHS2；619736）的 3 代家庭（亲属 F）的 4 名受影响成员中，Li 等人（2021）鉴定了 CDH11 基因中 c.778G-A 转换（c.778G-A, NM_001797.3）的杂合性，导致第二个细胞外钙粘蛋白重复（EC2）结构域内高度保守的残基（非常靠近 EC2-EC3 接头区域）发生 asp260 到 asn（D260N）取代。该突变在家族中随疾病分离，在千人基因组计划、ESP6500SI 和 gnomAD 数据库中均未发现。转导的小鼠成纤维细胞 L 细胞中的细胞与基质粘附测定显示，与野生型 CDH11 相比，W55S 突变体和 hCadherin-11-Fc 之间的结合明显较弱。

.0008 TEEBI 远距离综合征 2
CDH11、VAL374GLU

在患有 Teebi 远距离综合征 2（TBHS2；619736）的 4 代家庭（H 亲属）的 6 名受影响成员中，Li 等人（2021）鉴定了 CDH11 基因中 c.1121T-A 颠换（c.1121T-A, NM_001797.3）的杂合性，导致第三个细胞外钙粘蛋白重复（EC3）结构域内高度保守的残基（非常接近 EC3-EC4 连接区）发生 val374-to-glu（V374E）取代。该突变在家族中随疾病分离，并且在 gnomAD 数据库中未发现。

.0009 TEEBI 超远距综合征 2
CDH11、GLU279GLN

在一名患有 Teebi hypertelorism Syndrome-2（TBHS2; 619736）的 3 岁女孩（G 族）中，Li 等人（2021）鉴定了 CDH11 基因中从头 c.835G-C 颠换（c.835G-C, NM_001797.3）的杂合性，导致第二个细胞外钙粘蛋白重复（EC2）结构域内高度保守的残基（E279Q）发生 glu279-to-gln（E279Q）取代，非常接近 EC2-EC3 连接区。该变体不存在，也不存在于 gnomAD 数据库中。患者成纤维细胞显示出细胞形态的改变，在铺板后较长时间内保持更小和更圆，并显示出板状伪足的延迟形成和异常的膜突出动态，优先形成气泡和褶边。存在大量粘着斑，但它们不成熟且肌节蛋白（参见102560）应力纤维不存在。