出血、脑内出血、易感性； ICH

• 中风、出血、易感

▼ 临床特征

珍妮等人（2012） 报道了 4 名无关的成人发病性出血性中风患者，其与 COL4A2 基因杂合突变（120090.0003-120090.0005） 相关。一名患者是一名 72 岁白人男性，右枕叶可能患有 CAA（605714） 相关的 ICH。他没有脑出血家族史，出血时没有服用阿司匹林或抗凝剂。第二位是一名72岁的白人女性，有高血压病史，在服用阿司匹林时出现左侧基底神经节出血。无ICH家族史。第三位患者是一名 45 岁的西班牙裔男子，有高血压病史，左侧基底神经节出现出血。出血时他没有服用阿司匹林或抗凝剂。该患者的两个姐妹患有脑出血，尽管他们无法用于研究。最后一名患者是一名 69 岁的非洲裔美国男性，右枕叶可能患有 CAA 相关脑出血。他出血时没有服用阿司匹林或抗凝剂，并且没有脑出血家族史。

翁等人（2012） 报道了 2 名无关的成人发病性出血性中风患者，其与 COL4A1 基因杂合突变相关（120130.0015 和 120130.0016）。其中一位是一名 73 岁的西班牙裔女性，在接受主动脉瓣置换术口服华法林抗凝治疗时出现全身强直阵挛性癫痫发作，随后出现左侧无力。CT 显示右侧颞部少量 ICH，MRI 发现脑叶微出血，与可能的 CAA 诊断一致。第二名患者是一名 55 岁的欧美裔男性，因右侧壳核较大脑出血，导致急性发作的左臂、面部和腿部无力以及意识低落。高血压、2 型糖尿病和低剂量阿司匹林使用病史具有重要意义。

▼ 分子遗传学

与 ACE 基因的关联

斯洛维克等人（2004） 在 58 名波兰患者的脑深部结构中发现 ACE DD 基因型（106180.0001） 与自发性脑出血性中风之间存在关联（OR 为 2.46）。DD 基因型与 140 名对照者或 70 名患有小血管疾病和缺血性中风的波兰患者之间没有发现关联。

与 COL4A2 基因的关联

Jeanne 等人在 96 名无亲属关系的成人脑出血患者中，有 4 名患者出现了脑出血（2012） 在 COL4A2 基因中发现了 3 种不同的致病性突变（120090.0003-120090.0005）。选择 COL4A2 作为测序候选者是因为 COL4A1（120130） 与其形成异源三聚体，可引起脑血管疾病（POREN1, 175780 和 HANAC, 611773）。体外功能表达研究表明，COL4A2 突变导致 COL4A2 和 COL4A1 的细胞外与细胞内比率显着降低，表明干扰了这两种蛋白质的正常分泌。细胞内免疫标记表明，细胞外与细胞内 COL4A1 和 COL4A2 比率的降低是由于内质网（ER） 内的滞留所致。所有患者成年后均发生出血性中风，2 人没有该病家族史。珍妮等人（2012） 指出，所有假定的突变都不是甘氨酸错义变异，而在 COL4A1 中，甘氨酸错义变异已被证实是严重、早发和高渗透性脑血管疾病的基础。因此，非甘氨酸变异体可能代表在以后的生活中导致较轻疾病的等位基因，或者由于与其他易患脑出血的因素相互作用而成为致病性的结果。

与 COL4A1 基因的关联

Weng 等人在 96 名成人出血性中风患者中发现了 2 名（2012） 鉴定了 COL4A1 基因中的不同杂合突变（120130.0015 和 120130.0016）。选择 COL4A1 基因进行研究是因为该基因的突变可导致罕见的家族性脑血管疾病。体外细胞研究表明，两种突变蛋白均保留在细胞内并损害正常的 COL4A1 分泌。