线粒体复合物 III 缺乏症,核 5 型; MC3DN5

三宅等人(2013) 报道了来自墨西哥近亲亲属的 3 名受影响个体,患有核型 5 型线粒体复合物 III 缺陷。这些患者在新生儿期出现严重代谢性酸中毒,伴有高氨血症和低血糖。 身体症状包括呼吸急促和吸吮不良。 其中两名患者在儿童早期表现出正常的生长和发育,尽管多次出现通常与疾病相关的代谢失代偿。 第三名患者有类似的病程,但在 18 个月大时表现出轻度发育迟缓。 患者其中一个细胞中的复合物 III 活性降低至正常值的 50%,而复合物 I 活性增加,复合物 IV 活性正常。 患者细胞的复合物 III 组装水平也严重降低,并且由复合物 I、III 和 IV 形成的超级复合物水平也降低。

盖尼亚德等人(2017) 报道了一名 9 岁男孩,其父母可能是无关的法裔加拿大人,在出生后的第一天就出现了多系统线粒体疾病。 新生儿时,他有喂养不良、乳酸性酸中毒、低血糖和肝细胞功能障碍,伴有凝血异常和肝酶异常。 在出生第一年,他曾多次因感染引发代谢失代偿,表现为低血糖、乳酸性酸中毒、血浆丙氨酸和脯氨酸升高、氨轻度升高、尿有机酸异常、酮症和线粒体功能障碍的证据。 2.5岁时,他出现轻微肝脏肿大,伴有面部畸形和内眦赘皮,但神经、心脏、肌肉和精神运动功能正常。 9岁时,他出现轻度学习困难,经常呕吐和嗜睡,并伴有急性肝细胞缺陷、细胞溶解和血清乳酸升高,但无出血。 通过静脉补液,他总是康复,没有留下任何后遗症。 两次发作之间的实验室检查均正常。 患者成纤维细胞的复合物 III 和复合物 I 的水平和活性显着降低。

布尔斯卡等人(2021) 报道了一名在婴儿期发现运动和认知迟缓的女孩。 脑部 MRI 显示脑室扩张、蛛网膜下腔增宽以及脑干对称性坏死病变,提示存在 Leigh 样综合征(参见 256000)。 实验室检查显示血乳酸升高、代谢性酸中毒和2-酮戊二酸尿排泄增加。 6岁时,患者出现脑肌病、古小脑症状、运动和认知迟缓、步态不稳、斜视和意向性震颤。 对患者成纤维细胞的显微镜分析显示线粒体网络破碎,线粒体肿胀且线粒体数量低。

▼ 遗传

Miyake等人报道的MC3DN5在该家族中的遗传模式(2013) 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Miyake 等人在来自墨西哥近亲亲属的 3 名患有线粒体复合物 III 缺陷核型 5 的个体中发现(2013) 鉴定出 UQCRC2 基因中的纯合突变(R183W; 191329.0001)。 结构分析表明,该取代会破坏包含 UQCRC2 的复合物界面处的疏水核心,导致复合物 III 不稳定。 体外研究表明,突变蛋白正确定位于线粒体,但与野生型相比表达量降低,表明蛋白质不稳定。

Gaignard 等人发现一名患有 MC3DN5 的法裔加拿大裔男孩(2017) 鉴定了 UQCRC2 基因中 R183W 突变的纯合性。 这种突变是通过对涉及线粒体缺陷的核基因进行靶向重测序发现的,并通过桑格测序证实,该突变与家族中的疾病分离。

Burska 等人在一名患有 MC3DN5 的 6 岁女孩中(2021) 鉴定了 UQCRC2 基因中错义突变(G222A; 191329.0002) 的纯合性。 该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实,在父母中以杂合状态存在。 对患者肌肉和成纤维细胞的分析显示复合物 I+III 活性受损。 患者成纤维细胞中呼吸链复合物 I 和 III 的稳态水平严重下降。