发育性脑病和癫痫性脑病 65； DEE65
- 癫痫性脑病，早期婴儿，65 岁；EIEE65
▼ 描述
发育性癫痫性脑病 65（DEE65） 的特点是通常在生命的最初几个月或几年内发作各种类型的顽固性癫痫发作、严重至严重的精神运动发育迟缓以及轻度面部畸形（Nakashima 等人的总结，2018）。
有关 DEE 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 308350。
▼ 临床特征
中岛等人（2018） 报告了 4 名无关的男孩，年龄在 3 岁至 11 岁之间，患有 DEE65。两名患者是日本裔，一名是以色列人，一名是马来西亚人。在生命的前 6 个月，患者出现频繁且顽固的癫痫发作，与脑电图多灶性棘波、尖波、棘波和慢波复合体、抑制爆发模式和/或高度节律失常相关。癫痫发作类型多种多样，包括全身强直阵挛、局灶性和肌阵挛。所有患者的精神运动发育严重迟缓，并因肌张力低下、痉挛、锥体征、失语、与他人互动不良或缺乏而卧床不起。3 名患者出现进行性小头畸形（高达 -5.1 SD），3 名患者出现轻度非特异性畸形特征，包括拱形眉毛、嘴唇和牙龈肿胀，和帐篷状的嘴。一名患者（患者 4）自 3 岁时起就没有癫痫发作，但在 5 岁时仍然严重发育受损，并且没有自主运动。3 名患者的脑部成像显示进行性大脑和小脑萎缩；1 名患者还存在心室扩大和胼胝体畸形。患者 4 在 8 个月大时的脑部成像结果正常。
茨韦尔等人（2019）报告了 12 名无亲属关系的 DEE65 患者，其中包括 7 名女性和 5 名无亲属关系的男性，年龄范围为 1 至 9 岁。所有12名患者均出现发育迟缓；只有 6 名患者能够孤立坐立，9 名患者无法进行语言交流。11 名患者患有癫痫，其中 8 名在出生后第一年出现癫痫发作。所有 12 名患者均患有全身肌张力减退或躯干肌张力减退，其中 4 名患者伴有四肢肌张力增高。9 名患者患有斜视和/或视力障碍，其中 2 名患者出现视神经萎缩。八名患者出现小头畸形。对11名患者进行的脑部MRI检查显示，4名患者出现小脑或弥漫性萎缩，1名患者额叶、视交叉和视交叉后区域发育不全，1 例患者出现大脑半球畸形和额叶发育不全。一些患者具有严重的表型，而另一些患者则具有较温和的非癫痫表型，智力发育中度受损。
▼ 遗传
Nakashima等报道的DEE65患者的杂合突变（2018）和 Zweier 等人（2019）从头开始。
▼ 分子遗传学
Nakashima 等人在 4 名患有 DEE65 的无关男孩中（2018） 在 CYFIP2 基因（606323.0001-606323.0003） 中鉴定出 3 个不同的从头杂合错义突变。通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的这些突变都影响 DUF1394 结构域中相同的高度保守残基（arg87）。基于 CYFIP1 的分子模型预测 arg87 的突变可能会破坏关键的氢键并导致结构不稳定，从而导致 WAVE 调节复合物的异常激活。对 1 名患者的类淋巴母细胞进行的免疫共沉淀研究表明，与对照相比，突变型 CYFIP2 与 WAVE 复合物的 VCA 结构域的相互作用较弱，这可能会解除抑制。与对照组相比，转染该突变的细胞显示出异常的 F-肌节蛋白积累增加，表明肌节蛋白聚合异常。中岛等人（2018） 的结论是，突变发生在热点，并对 WAVE 信号通路产生功能获得效应。肌节蛋白动力学失调可能导致树突棘异常，从而破坏大脑兴奋和抑制之间的平衡。这些患者是从 699 名接受全外显子组测序的早发性癫痫性脑病患者中确定的。肌节蛋白动力学失调可能导致树突棘异常，从而破坏大脑兴奋和抑制之间的平衡。这些患者是从 699 名接受全外显子组测序的早发性癫痫性脑病患者中确定的。肌节蛋白动力学失调可能导致树突棘异常，从而破坏大脑兴奋和抑制之间的平衡。这些患者是从 699 名接受全外显子组测序的早发性癫痫性脑病患者中确定的。
在 12 名不相关的 DEE65 患者中，Zweier 等人（2019） 在 CYFIP2 基因中鉴定出 7 个不同的从头错义突变（606323.0002; 606323.0005-606323.0010） 和 1 个从头剪接突变（606323.0004）。这些突变是通过三重全外显子组或全基因组测序、使用 GeneMatcher、Decipher 数据库和个人通讯来鉴定的。CYFIP2 WAVE 调节复合物的分子模型表明，所有错义突变都位于 CYFIP2-WAVE1 界面的空间邻近位置。茨韦尔等人（2019） 预测，这通过削弱与 W
