先天性糖基化障碍,IIa 型; CDG2A

  • CDG IIa;CDGIIa
  • ALKURAYA 综合征
  • 智力低下、生长迟缓、鼻小柱突出和张口
  • 碳水化合物缺乏糖蛋白综合征,II 型;CDGS2

▼ 说明

先天性糖基化障碍(CDG) 是一组遗传异质性常染色体隐性遗传疾病,由糖蛋白上天冬酰胺(N) 连接的聚糖或寡糖的合成和加工过程中的酶促缺陷引起。这些复合糖在新陈代谢、细胞识别和粘附、细胞迁移、蛋白酶抗性、宿主防御和抗原性等方面发挥着关键作用。CDG 分为 2 个主要组:I 型 CDG(参见,例如,CDG1A,212065)包含多醇脂质连接寡糖(LLO)链的组装及其向新生蛋白质的转移中的缺陷,而 II 型 CDG 是指在内质网或高尔基体后期的蛋白质结合聚糖的修剪和加工中的缺陷。

II型先天性糖基化障碍的遗传异质性

已发现多种形式的 CDG II 型;请参见 CDG2B(606056) 至 CDG2W(619525)。

▼ 临床特征

Ramaekers 等人(1991) 报道了一名伊朗儿童患有与 CDG1A 不同的 CDG,Jaeken 等人(1993) 对一名 9 岁的比利时男孩进行了调查,得到了非常相似的结果。与经典 CDG1A 相比,两名患者都有更严重的精神运动迟缓,没有周围神经病变,MRI 上小脑正常。与经典CDG的生化差异是不存在蛋白尿、血清谷氨酸-丙酮转氨酶活性不增加、血清白蛋白水平正常、凝血因子IX和XII缺乏、血清中芳基硫酸酯酶A活性正常以及β-葡萄糖醛酸酶活性降低。两个孩子的血清碳水化合物缺乏转铁蛋白也有所增加。

科米尔-戴尔等人(2000) 描述了一名患有 CDG IIa 的儿童,该儿童患有严重的智力低下、慢性喂养问题并伴有严重腹​​泻、生长迟缓、独特的畸形特征,包括鹰嘴鼻、人中长、上唇朱红色边缘薄、耳朵大、牙龈肥大和胸部畸形。这个孩子的 ERG 也异常,视锥细胞和视杆细胞均受到影响。

De Cock 和 Jaeken(2009) 报告了一名患有 CDG2A 的男孩于 18 岁时死亡。出生时就注意到多种畸形特征。嘴唇薄,牙龈肥大,耳朵大且向后旋转,鹰钩鼻,大嘴,下颌后缩,颈部短,四肢远端异常。他还表现出严重的发育迟缓。后来他出现了胃肠道问题,如胃食管反流和肠扭转、反复呼吸道感染和癫痫发作。还存在脊柱后侧凸。总体而言,他表现出生长不良、肌肉萎缩和青春期发育不足。9 岁时出现凝血障碍,最终诊断为 CDG2A。

Alkuraya(2010) 报道了一个沙特近亲家庭,其中 9 人患有与独特面部外观相关的严重智力障碍。患者头围小、下颌后缩、睫毛长、眉毛粗、鼻小柱突出、鼻梁突出、上唇薄、下唇外翻、纵裂、由于下颌后缩和下颌切牙平面角异常钝角而导致张口。其他特征包括轻度至中度双侧感音神经性听力损失、早期肌张力低下和晚期肌张力过高、末节指骨短以及出生后身材矮小的一般生长不良。微阵列研究没有检测到染色体异常,作者推测它代表了一种新型常染色体隐性遗传疾病。

▼ 生化特征

Jaeken 等人(1994) 表明,2 名 CDG IIa 患者的成纤维细胞提取物中 UDP-GlcNAc:α-6-D-甘露糖苷 β-1,2-N-乙酰葡糖胺基转移酶 II(GlcNAc-T II)(一种定位于高尔基体的酶)活性降低了 98% 以上。

查鲁克等人(1995) 表明,CDG IIa 患者的单核细胞提取物没有可检测到的 GlcNAc-T II 活性,而该患者 12 名血亲(包括父亲、母亲和兄弟)的类似提取物的酶水平为正常值的 32% 至 67%(平均 50.1% +/- 10.7% SD),与常染色体隐性遗传一致。CDG 患者的红细胞膜糖蛋白带 3 和 4.5 的结构发生了改变。与酸化血清裂解试验呈阳性的遗传性成红细胞多核患者(HEMPAS;224100)类似,CDG 患者的红细胞膜糖蛋白与刀豆球蛋白 A 的反应性增加,表明存在混合或寡甘露糖碳水化合物结构。然而,CDG IIa 患者的临床表现完全不同,他们的红细胞没有表现出 HEMPAS 的典型血清学特征,这表明这两种疾病是不同的。Schachter 和 Jaeken(1999) 回顾了这两种疾病。

CDG Ia 患者有血栓形成倾向,而 Van Geet 等人描述的 CDG IIa 患者则有血栓形成倾向(2001),出血倾向增加。范吉特等人(2001) 观察到 CDG Ia 中血小板糖蛋白的异常糖基化导致血小板相互作用增强,从而导致血栓形成倾向。CDG IIa 患者在血流条件下,GP Ib(231200) 介导的血小板与血管壁成分的反应性降低,为他的出血倾向提供了基础。

▼ 分子遗传学

Jaeken 等人报道的伊朗和比利时 CDG2A 患者(1994),谭等人(1996) 分别鉴定了 MGAT2 基因中的 2 个不同的纯合突变(602616.0001; 602616.0002)。

Cormier-Daire 等人在一名 CDG IIa 患者中(2000) 鉴定了 MGAT2 基因中 2 个点突变的复合杂合性(602616.0003, 602616.0004)。

Alazami 等人通过纯合性作图和全外显子组测序(2012) 确定 Alkuraya(2010) 报道的家族实际上患有由 MGAT2 基因纯合突变引起的 CDG2A(K237N; 602616.0005)。通过血清转铁蛋白的等电聚焦证实了诊断,其显示二唾液酸转铁蛋白增加和较长唾液酸转铁蛋白减少。阿拉扎米等人(2012) 强调了这种代谢紊乱的显着畸形特征。

▼ 命名法

CDG 以前被称为“碳水化合物缺乏糖蛋白综合征”(Marquardt 和 Denecke,2003 年;Grunewald 等人,2002 年)。按照惯例,未分型和未分类的 CDG 病例被标记为 CDG-x(参见 212067),直到在分子水平上对其进行表征。Orlean(2000)讨论了 1999 年 11 月在比利时鲁汶举行的第一届 CDG 国际研讨会上与会者提出的 CDG 命名法修订版。