串珠菌; MNLIX

念珠菌患者出生时头发正常,但在出生后的最初几个月内,头发会变得脆弱易碎,容易断裂并产生不同程度的营养不良性脱发。在最温和的情况下,仅涉及头皮的枕骨区域;然而,在严重的情况下,眉毛、睫毛和第二性毛发也可能受到影响。毛囊角化过度,好发于头皮、颈背、上臂和大腿伸肌面,也是这些患者的特征性发现。光学显微镜检查具有诊断作用,可显示正常厚度的椭圆形结节和毛发容易断裂的间歇性收缩(节间)。随着时间的推移可能会自发改善,尤其是在青春期和怀孕期间,

念珠菌样先天性少毛症的常染色体隐性遗传形式(见 607903)是由 DSG4 基因突变引起的(607892)。常染色体隐性串珠菌的临床表现比显性串珠菌更严重,头皮、身体和四肢有更广泛的脱发,四肢和脐周区域出现丘疹(Zlotogorski et al., 2006)。

monilethrix 一词源自拉丁语中的“项链”和希腊语中的“头发”(Schweizer,2006)。

▼ 临床特征

Salamon 和 Schnyder(1962) 回顾了之前报道的 4 个分离常染色体显性串珠菌的瑞士家庭的临床发现。

少毛症可能是其主要表现。少毛症的程度因患者而异,并且同一个体的时间也不同。毛囊周围角化过度是一个一致的特征。在显微镜下观察,头发呈珠状。串珠是轴周期性变窄的结果,节点间隔约 0.7 毫米(Ito 等,1984)。

串珠菌的表达是可变的;在轻微的情况下,营养不良的头发可能仅限于后枕部,但受影响更严重的人几乎完全脱发。在某些情况下,脱发会持续一生;在其他情况下,表面正常的头发可能会在青春期或怀孕期间暂时重新生长。希利等人(1995)回顾了这种疾病中的串珠现象。已经表明,周期性不是昼夜的,并且在孤立卵泡中不是同步的。在轻微的情况下,需要仔细检查以确认是否存在一些典型的珠状毛发。毛囊角化症和某些家族中的指甲缺陷相关(Heydt,1963)。对受影响毛干的电子显微镜研究显示,毛干皮质的微纤维结构存在缺陷,结节和结间区域均存在富含半胱氨酸的无定形物质团块。因此,毛干结构蛋白的基​​因被认为是念珠菌缺陷的候选基因。头发的主要结构蛋白是相对富含半胱氨酸的“硬”角蛋白,指甲中也存在这种蛋白。

温特等人(2000) 报道了一个具有念珠菌常染色体显性遗传的 3 代法国家族。先证者从2个月大起就表现出弥漫性少毛症和甲营养不良。头发的显微镜检查显示典型的串珠状或营养不良的短发。她还患有毛周角化症。11岁时,她仍然患有少毛症,并有部分再生。她受影响的父亲患有中度少毛症,珠状毛发较少。大多数受影响的家庭成员在最初的毛发脱落后患有少毛症,然后出现个体差异的毛发生长。遗传分析发现 KRT86 基因(601928.0006) 存在杂合突变。

范·斯蒂恩塞尔等人(2015) 报道了一名荷兰兄妹(患者 3 和 4)和一名比利时男孩(患者 5)患有念珠菌和 KRT81 基因突变(参见分子遗传学)。这位27岁的弟弟头发脆弱,患有脱发症,从小就抱怨上臂和腿部“皮肤粗糙”。皮肤镜检查显示明显的毛干珠状,光学显微镜证实了这一点。他的颈部、上臂、肘部和大腿上部出现毛囊角化过度。他的妹妹的表型较温和,包括枕部秃顶和剩余头发的串珠,以及肘部轻微的毛囊角化过度。据报道,他们的父母头发正常,但无法接受检查,据说他们的外祖母头发很短。2岁的比利时男孩,他的母亲和她的双胞胎妹妹也受到影响,患有枕部脱发,剩余头发又短又脆,而且他还表现出毛囊角化过度。对男孩和他母亲进行的皮肤镜检查显示,有珠状现象,符合念珠菌的诊断。

▼ 测绘

Spence 等人的地图(1979) 发表了 1 个家族 30 名测试成员的连锁数据摘要。大多数已知病例起源于欧洲,但也有印度血统(Bajaj 等,1978)和阿拉伯血统(Schaap 等,1982)的描述。后一个谱系包含父母双方都受到影响的同胞关系。在 8 名受影响的同胞中,有些很可能是纯合子,但“对 2 个不同表型组的区分……并不明显。”

Renwick 和 Izatt(1988)分析了两个不相关的苏格兰亲属。唯一的正 lod 得分是 IGHG 基因座(0.42,theta = 0.15)。斯宾塞等人(1979) 发现 PI(107400) 的 lod 分数呈弱正值,与 14q 上的 IGHG(147100) 密切相关。

与细胞角蛋白(参见 139350)一样,头发角蛋白也有酸性和碱性形式(配对角蛋白形成异二聚体,异二聚体又缩合形成中间丝。)至少一种酸性人发角蛋白(601077) 对应到 17q12-q21 处的 I 型角蛋白基因簇,至少一种碱性毛发角蛋白(148040) 对应到 12q13 处相应的 II 型簇(Rogers 等,1995)。

在 2 个常染色体显性串珠菌家族中,Healy 等人(1995)排除了与 17q 上的 I 型角蛋白基因簇的关联,但表明该疾病与 12q 上的 II 型角蛋白簇密切相关,在 12q 上发现了碱性毛细胞角蛋白的基因。在 theta = 0.0 时,与 D12S96 连锁的组合最大对数值为 12.27。作者指出,这是人类原发性毛发疾病的首次绘制,也是表明疾病中头发和指甲的“硬”角蛋白缺陷的第一个证据。Healy 等人研究了一个家庭(1995)是一个苏格兰家庭,自1910年以来多次被报道(Cranston Low, 1910; Tomkinson, 1932; Alexander and Grant, 1958)。第二个家庭显然没有血缘关系,是爱尔兰裔。枕部有毛囊角化病,少数病例四肢也有毛囊角化病。此外,

Stevens 等人使用 17q12-q21 和 12q11-q13 角蛋白基因簇侧翼的微卫星标记(1996) 证明了念珠菌谱系与含有 II 型角蛋白簇的 12 号染色体区域之间的联系。在 2 个新家族中,Birch-Machin 等人(1997) 同样将串珠菌定位到 12q13 的 II 型角蛋白基因簇。在其中一个家族中,12 例中有 4 例仅表现为颈部、肘部和膝盖的毛囊角化症,没有毛发异常的临床或历史证据;在该家族中也观察到专性携带者的非外显率。

▼ 分子遗传学

Winter 等人(1997) 在一个先前与 12q13 相关的念珠菌的 4 代英国家族以及 3 名不相关的孤立念珠菌患者中,在他们称之为 HB6 的 II 型毛发皮层角蛋白基因中发现了 glu413 到 lys 突变(E413K;601928.0001)。在一个 3 代法国家庭中,念珠菌的表型较温和且多变,他们在 HB6 的同一谷氨酸密码子中检测到另一个杂合点突变(E413D;601928.0002)。这些突变是头发角蛋白参与头发疾病的第一个直接证据。

温特等人(1998) 指出,对实验室调查的 5 个念珠菌家族和 4 名单身患者进行的调查显示,携带最常见的 HB6 突变 E413K(601928.0001) 的患者在出生后第一年内总是会在枕骨区和颈背出现营养不良性少毛症和毛囊角化过度。一般来说,这些情况会持续到成年,而头发生长的显着改善代表着一个不寻常的发现。在所有情况下,念珠状毛发都可以通过光学显微镜检查轻松诊断。相反,在受影响成员表现出 HB6 E413D 突变、HB1 E413K 突变(602153.0001) 或 HB1 E402K 突变(602153.0002) 的家系中观察到该疾病的明显家族内表型变异。

范·斯蒂恩塞尔等人(2005) 研究了 3 名串珠菌患者,发现其中 1 名患者(E407K; 602765.0001) 存在 KRTHB3 突变,另一名患者(E402K; 601928.0003) 存在 KRTHB6 突变,而第三名患者则没有 KRTHB1、KRTHB3 或 KRTHB6 突变。作者指出,KRTHB3 中受影响的残基 glu407 相当于 KRTHB1 和 KRTHB6 基因中的 glu402(分别参见 602153.0002 和 601928.0003),这是引起念珠菌的突变热点。

Celep 等人在一个患有念珠菌的土耳其近亲家庭中,包括 3 代 11 名受影响成员(2009) 进行了连锁分析,在标记 D12S390 上获得的最大 lod 得分仅为 1.7(theta = 0.0),而模拟基因型计算的预期最大值为 4.6。KRTHB6 基因外显子 7 的筛查显示所有受影响的家庭成员中 E402K 突变(601928.0003) 存在杂合性。作者强调了在一个近亲率高的国家绘制杂合性疾病图谱的困难。

van Steensel 等人在一个患有念珠菌的荷兰家庭(患者 3 和 4)和比利时家庭(患者 5)中发现了念珠菌(2015) 分析了 KRT81、KRT83 和 KRT86 基因,并鉴定了先前报道的比利时家族成员中 KRT83(602765.0001) 中 E407K 突变的杂合性,以及受影响的荷兰同胞中 KRT83 基因中的不同错义突变(E418K; 602765.0002)。注意到 KRT83 中的 E418K 变化相当于之前报道的 KRT86(E413K; 601928.0001) 和 KRT81(E413K; 602153.0001) 基因中与念珠菌相关的突变,作者得出结论,E418K 变体可能具有致病性。范·斯蒂恩塞尔等人(2015) 还分析了委内瑞拉一个 4 代串珠菌大家族(患者 1 和 2)的 3 个基因,并鉴定了其中 2 个基因的突变:KRT86 基因中的 L409P 替换与疾病完全分离,以及 KRT81 中意义不明的 R408C 变体,该变体在 2 名受影响个体和 2 名未受影响个体中发现。此外,作者在一名受影响的 5 岁法国男孩(患者 6)的 KRT86 基因中发现了新的 L410P 突变。