成骨不全，III 型; OI3

• OI，III 型
• 成骨不全，逐渐变形，巩膜正常

在澳大利亚维多利亚州，Sillence 等人（1979） 发现 III 型 OI 的发生率约为巩膜呈蓝色的显性遗传性 OI 的八分之一。巩膜颜色在出生时可能呈蓝色，通常随着年龄的增长而恢复正常。文献报道的巩膜正常的患者在儿童时期表现出进行性四肢畸形，在儿童晚期和青春期出现脊柱畸形。牙本质发育不全尤其引人注目，尤其是在乳牙列中。沉默等人（1979）观察了两个有近亲父母的家庭。166210 中提到的一些案例大概就是这种类型。

佩尔托宁等人（1980） 研究了一名男性患者的成纤维细胞合成前胶原的情况，该患者在 18 岁时从轮椅上摔下来死亡。他出生时患有多处骨折。他有蓝色巩膜，但牙列正常。他出现了严重的脊柱后侧凸和多发性肢体畸形。目前尚不清楚这是否代表 Silence 的 III 型 OI 或 Silence 的 I 型 OI（166200） 的新突变。当成纤维细胞与氚化甘露糖一起孵育时，I型原胶原所含的标记甘露糖比正常成纤维细胞多2至3倍，尽管患者成纤维细胞同时产生的III型原胶原并未异常。患者的成纤维细胞合成的I型胶原蛋白异常缓慢地分泌到培养基中。患者的原胶原以异常的方式形成不溶性聚集体。这些发现被解释为表明氨基酸变化，可能是在COOH末端前肽中，因为这是甘露糖的位点，它改变了蛋白质的糖基化。不幸的是，无法研究该病例父母的胶原蛋白；这可能允许得出关于患者是氨基酸取代纯合子还是杂合子的结论。无法研究该病例父母的胶原蛋白；这可能允许得出关于患者是氨基酸取代纯合子还是杂合子的结论。无法研究该病例父母的胶原蛋白；这可能允许得出关于患者是氨基酸取代纯合子还是杂合子的结论。

尼科尔斯等人（1979, 1984） 描述了一个第三表亲婚姻所生的孩子缺乏 α-2 链，他们认为该孩子患有 Silence III 型 OI，尽管巩膜被描述为“明显蓝色”。I型胶原仅由α-1链组成，即，是α-1三聚体。孩子的症状非常轻微。第一次公认的肱骨骨折发生在 5 周大的时候。两周后再次骨折，X 光检查显示骨头宽度正常，有几次早期骨折的迹象。尼科尔斯等人（1984） 得出结论，该儿童的异常 pro-α-2（I） 链（120160） 是纯合的，该链不与 pro-α-1（I） 链结合，因此不会并入 I 型原胶原的三螺旋三聚体中。Pope 等人在一名患有 III 型 OI 的儿童中（1985） 表明 I 型胶原蛋白的 α-2 链存在异常，特别是 4-bp 缺失，导致蛋白质羧基末端发生移码。因此，正常的 I 型螺旋无法组装，α-2 基因产物在细胞内降解。

坦尼等人（1988） 报道了一名患有 III 型 OI 的男性婴儿，其 α-1（I） 链的生化分析结果与三螺旋 C 末端或 C 前肽内的突变一致。

拜尔斯等人（2006） 出版了疑似成骨不全症遗传评估的实践指南。

▼ 异质性

在 345 个 OI 血统中，Sillence 等人（1986） 发现 7 例具有常染色体隐性遗传，由分离模式或父母血亲暗示，并符合 III 型 OI 的其他标准：巩膜和牙齿正常，从出生起就存在骨折或变形。他们描述了在 OI III 中放射照相发现的生长板中的“爆米花钙化”，但并不是这种形式的 OI 或任何形式的 OI 所特有的，在 Strudwick 脊柱干骺端发育不良（184250）、Jansen 干骺端发育不良（156400） 和脉旁发育不良（168400） 中也可见到。他们得出的结论是，OI III 可能是异质的。

▼ 群体遗传学

Beighton 和 Versfeld（1985） 指出，南非黑人中 III 型 OI 的比例相对较高。高频度似乎并不局限于某一部落。在澳大利亚白人中，OI I 与 OI III 的比例约为 7 比 1（Sillence 等，1979），而在南非黑人中，该比例约为 1 比 6。作者引用了尼日利亚 OI III 发生率相对较高的报告。在津巴布韦，Viljoen 和 Beighton（1987）在残疾人机构中发现了 58 例成骨不全病例；其中 42 名患者患有罕见的 III 型 OI。绍纳人和恩德贝勒人都是主要部落群体，这种疾病的基因频率相似且相对较高。这两个部落都源自共同的祖先，但直到 150 年前，它们在地理上已经分开了 2000 年。他们在文化和社会上仍然保持着独特性。

▼ 分子遗传学

斯塔曼等人（1989） 报道了一个家族，其中 OI III 表型是由 COL1A1 基因的显性突变引起的，导致三螺旋第 526 位的半胱氨酸取代甘氨酸（120150.0005）。这个经验和其他经验向 Starman 等人提出了建议（1989） 相当一部分具有 OI III 表型的个体具有显性突变，在某些家族中，这种突变是遗传的。普鲁奇诺等人（1991） 在 2 个不相关的个​​体中发现了杂合的从头突变，即 gly154-to-arg，其具有与 OI III 型相容的进行性变形 OI 品种（参见 120150.0030）。Cohen-Solal 等人也支持 OI III 的显性遗传（1991），他发现了杂合性的生化证据。父母非近亲结婚。推测父母性腺嵌合体。莫利纽克斯等人（1993） 还提出了患有进行性畸形 OI 的儿童中新的显性突变的杂合性分子证据。他们得出的结论是“在大多数情况下，表型是由编码 I 型胶原蛋白链的基因之一的杂合性突变引起的。”

德·帕佩等人（1997） 在 2 个同胞中鉴定出 COL1A2 基因（120160.0039） 的 gly751 到 Ser 突变的纯合性；2 位父母（表兄弟姐妹）和另外 2 位兄弟姐妹是杂合子，且表现符合 I 型 OI（166200）。

卡布拉尔等人（2001） 报道了一名患有严重 III 型 OI 的 13 岁女孩，他们在该女孩中发现了 COL1A1 基因中 gly76 到 glu 取代的杂合性（120150.0065）。作者表示，这是首次描述 α-1（I） 链中的谷氨酸取代导致非致命性成骨不全症。

III 型 OI 的常染色体显性遗传以一个家族为代表，其中第一代受影响的成员具有 COL1A1 基因（120150.0054） 杂合 562-bp 缺失的分子嵌合性（Cabral 和 Marini，2004）。

▼ 基因型/表型相关性

Faqeih 等人（2009） 报告了 3 名不相关的 III 型 OI、短指畸形和颅内出血患者，其中 1 名患者先前由 Cole 和 Lam（1996） 描述，他们都具有涉及外显子 49 的甘氨酸突变，位于 COL1A2 三螺旋结构域的最 C 端部分（120160.0037、120160.0054 和 120160） .0055，分别）。法盖赫等人（2009） 表明 COL1A2 该区域的突变具有肢体发育异常和颅内出血的高风险。

▼ 临床管理

普洛特金等人（2000） 研究了 9 名 2 岁以下严重成骨不全患者（入组时 2.3 至 20.7 个月），其中 8 名患有 III 型成骨不全症，其中 1 名患有 IV 型成骨不全症（166220），为期 12 个月。帕米膦酸钠以连续3天的周期静脉内给药。患者在治疗期间接受4至8个周期，累积剂量平均为12.4 mg/kg。在治疗期间定期评估临床变化，并在治疗 6 至 12 个月后评估放射学变化。对照组由 6 名年龄匹配的严重成骨不全患者组成，他们未接受帕米膦酸钠治疗。治疗期间，骨矿物质密度（BMD） 增加 86% 至 227%。如 z 分数所示，与正常值的偏差从 -6.5 +/- 2.1 减少到 -3.0 +/- 2.1（P 小于 0.001）。在对照组中，BMD z 分数显着恶化。所有治疗组患者的椎体冠状面积均有所增加（11.4 +/- 3.4 至 14.9 +/- 1.8 cm2；P 小于 0.001），但未治疗组则有所减少（P 小于 0.05）。在接受治疗的患者中，骨折率低于对照患者（2.6 +/- 2.5 比 6.3 +/- 1.6 骨折/年；P 小于 0.01）。除了第一个输注周期期间众所周知的急性期反应外，没有发现不良副作用。作者得出的结论是，帕米膦酸钠治疗 3 岁以下严重成骨不全患者是安全的，可以增加 BMD，并降低骨折率。骨折率低于对照患者（2.6 +/- 2.5 比 6.3 +/- 1.6 骨折/年；P 小于 0.01）。除了第一个输注周期期间众所周知的急性期反应外，没有发现不良副作用。作者得出的结论是，帕米膦酸钠治疗 3 岁以下严重成骨不全患者是安全的，可以增加 BMD，并降低骨折率。骨折率低于对照患者（2.6 +/- 2.5 比 6.3 +/- 1.6 骨折/年；P 小于 0.01）。除了第一个输注周期期间众所周知的急性期反应外，没有发现不良副作用。作者得出的结论是，帕米膦酸钠治疗 3 岁以下严重成骨不全患者是安全的，可以增加 BMD，并降低骨折率。

Astrom 和 Soderhall（2002） 对 28 名患有严重 OI 或轻度 OI 但患有脊柱压缩性骨折的儿童和青少年（0.6 至 18 岁）使用帕米磷酸二钠（APD） 进行了一项前瞻性观察研究。血清（碱性磷酸酶、骨钙素、前胶原 1 C 端肽、胶原 1 端肽）和尿液（脱氧吡啶啉）中的所有骨代谢变量均表明骨转换下降。所有患者都经历了有益的效果，年轻患者的健康、疼痛和活动能力均得到改善，且没有明显的副作用。还观察到椎骨重塑。他们得出的结论是，APD 似乎是治疗成骨不全儿童和青少年的有效对症治疗方法。

劳赫等人（2002） 比较了 45 名 I、III 或 IV 型 OI 患者（23 名女孩，22 名男孩）接受周期性静脉注射帕米膦酸钠治疗 2.4 +/- 0.6 年前后的髂骨组织形态测量参数（首次活检时的年龄为 1.4 至 17.5 岁）。由于皮质宽度和小梁数量的增加，骨量增加。然而，基于骨表面的松质骨重塑指标却下降了。没有任何患者存在矿化缺陷的证据。

Lindsay（2002） 回顾了双磷酸盐治疗成骨不全儿童的机制、作用、风险和益处。他表示，通过明智地使用，许多严重成骨不全儿童的临床病程和随之而来的发病率明显得到改善。然而，由于双磷酸盐在骨骼中积聚，并且多年后仍可测量残留水平，因此这种方法的长期安全性尚不清楚。他建议，在获得长期安全性数据之前，帕米膦酸钠干预应保留给那些获益明显大于风险的人。

劳赫等人（2003） 评估了帕米膦酸钠循环静脉治疗对 165 名 I、III 和 IV 型 OI 患者骨和矿物质代谢的影响。所有患者连续 3 天接受帕米膦酸钠静脉输注，给药间隔时间取决于年龄，间隔时间为 2 至 4 个月。在第一个输注周期的 3 天内，血清离子钙浓度下降，血清 PTH 水平短暂几乎翻倍。两到四个月后，离子钙恢复到治疗前的水平。在帕米膦酸钠治疗 4 年期间，离子钙水平保持稳定，但 PTH 水平增加了约 30%。总之，在帕米膦酸钠输注期间和之后，血清钙水平会显着下降，需要密切监测，尤其是在第一个输注周期。在长期治疗中，骨转换被抑制到低于健康儿童的水平。作者表示，成骨不全儿童长期骨转换低的后果尚不清楚。

泽特林等人（2003） 分析了患有中度至重度 OI 型 I、III 和 IV 的儿童和青少年（基线年龄为 0.04 至 15.6 岁）在周期性静脉注射帕米膦酸钠治疗期间的纵向生长，发现 4 年的治疗导致身高显着增加。

劳赫等人（2006） 研究了中度至重度 I、III 和 IV 型成骨不全儿科患者停用帕米膦酸钠的影响。在对照研究中，12 对患者的年龄、OI 严重程度和帕米膦酸钠治疗持续时间进行了匹配。每对中的一名患者停用帕米膦酸钠；另一人继续接受治疗。在观察性研究中，对 38 名 OI 患者进行了检查（平均年龄 13.8 岁）。干预措施是停止帕米膦酸治疗 2 年。结果表明，治疗停止后骨量继续增加，但腰椎面积骨矿物质密度（aBMD） 的增加少于健康受试者。这些影响的大小取决于增长。

Bellur 等人对 540 名成骨不全症患者进行了纵向研究（2016） 进行了一项研究，探讨剖腹产是否会影响出生时骨折率，以及产前诊断成骨不全是否会影响分娩方式的选择。他们比较了 I、III 和 IV 型成骨不全患者自我报告的出生时骨折率。当考虑其他协变量时，出生时骨折率并没有因阴道分娩或剖腹产而异。无论分娩方式如何，出生体重的增加都会导致骨折的风险更高。在子宫骨折中，母亲成骨不全病史和臀位是选择剖宫产的强有力的预测因素。作者建议，不应仅出于预防成骨不全骨折的目的而进行剖腹产，

基因治疗

张伯伦等人（2004） 使用腺相关病毒载体破坏来自严重 OI 个体的间充质干细胞（也称为骨髓基质细胞）中的显性失活突变体 COL1A1（120150） 胶原蛋白基因，证明了成人干细胞中成功的基因靶向。