谷氨酰-tRNA 合成酶 2,线粒体; EARS2

HGNC 批准的基因符号:EARS2

细胞遗传学定位:16p12.2 基因组坐标(GRCh38):16:23,520,753-23,557,374(来自 NCBI)

▼ 克隆和表达

Nagase 等人通过对从大小分级的胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序,(2001) 克隆了 EARS2,他们将其命名为 KIAA1970。转录本的 3-prime 末端有重复元件,推导的蛋白质包含 519 个氨基酸。RT-PCR ELISA 在所有成人和胎儿组织以及所检查的特定成人大脑区域中检测到强劲的 EARS2 表达。

Bonnefond 等人通过搜索含有线粒体靶向序列的氨酰基-tRNA 合成酶数据库,(2005) 鉴定了 EARS2,他们将其称为线粒体 GLURS。推导的 523 个氨基酸蛋白具有 N 端线粒体靶向信号,在残基 25 之后具有预测的切割位点。EARS2 具有 I 类氨酰基-tRNA 合成酶的特征,包括经典的罗斯曼折叠。

▼ 基因结构

Bonnefond 等人(2005) 确定 EARS2 基因包含 9 个外显子,跨度 33 kb。

通过序列分析进行绘图,Loftus 等人(1999) 将 EARS2 基因定位到染色体 16p13.1-p11.2 的一个区域,该区域显示出高度的基因重复。

Gross(2016) 根据 EARS2 序列(GenBank BC040013) 与基因组序列(GRCh38) 的比对,将 EARS2 基因对应到染色体 16p12.2。

▼ 基因功能

Nagao 等人(2009) 发现重组人线粒体 GLURS 作为非歧视性 glu-tRNA 合成酶发挥作用,将来自牛肝或人胎盘的线粒体 tRNA(glu)(MTTE; 590025) 和 tRNA(gln)(MTTQ; 590030) 谷氨酰化,形成丙氨酰化 glu-tRNA(gln) 和正确氨酰化 gln-tRNA(gln)。在第二个反应中,由 GATA(QRSL1; 617209)、GATB(603645) 和 GATC(617210) 组成的三聚 glu-tRNA(gln) 酰胺转移酶复合物在酰胺供体(gln 或 NH(4+))存在下将 glu-tRNA(gln) 转化为 gln-tRNA(gln)。HeLa 细胞中酰胺转移酶复合物的任何亚基的敲低,或缺乏酰胺供体,都会导致 glu-tRNA(gln) 的积累。

▼ 分子遗传学

Steenweg 等人在一名患有联合氧化磷酸化缺陷 12(COXPD12; 614924) 的意大利男孩中,表现为丘脑和脑干受累以及高乳酸的白质脑病(2012) 使用外显子组测序鉴定了 EARS2 基因中 2 个突变(612799.0001 和 612799.0002)的复合杂合性。对具有相似表型的其他患者的EARS2基因的后续分析在11名患者中鉴定出复合杂合突变(参见例如612799.0001;612799.0003-612799.0006)。该表型的特征是婴儿期出现肌张力低下、精神运动发育迟缓或早期发育退化,以及大脑深部白质、脑干和小脑白质的 T2 加权高信号。血清乳酸升高,肌肉活检显示线粒体复合物 I、III 和 IV 的活性有缺陷。有 2 个主要表型组:病程较轻且 2 岁后技能有所恢复的组,以及病程严重导致明显残疾的组。

塔利姆等人(2013) 在一名患有严重 COXPD12 的土耳其患者中发现了 EARS2 基因(612799.0007) 的纯合突变,导致 3 个月大时死亡。该突变是通过外显子组测序鉴定的。

▼ 等位基因变体(7 个选定示例):.

0001 组合氧化磷酸化缺陷 12
EARS2、ARG108TRP
Steenweg 等人在一名患有联合氧化磷酸化缺陷 12(COXPD12; 614924) 的意大利男孩中,表现为丘脑和脑干受累以及高乳酸的白质脑病(2012) 鉴定了 EARS2 基因中 2 个突变的复合杂合性。在父系等位基因上发现了外显子 3 中的 322C-T 转换,导致 arg108 至 trp(R108W) 取代,在母系等位基因上发现了 2 个突变:外显子 4 中的 502A-G 转换,导致 arg168 至 gly(R168G) 取代,以及外显子 7 中的 3 bp 插入(1279insTCC),产生氨基酸插入(T426_R427insL;612799.0002)。这 2 个母体突变在包括 12,000 个等位基因的几个大型数据库中不存在,而 R108W 突变在 13,500 个等位基因中的 3 个中被发现。这些突变是通过患者的外显子组测序发现的。随后对具有相似表型的其他患者的 EARS2 基因进行分析,发现另外 4 名患者存在 R108W 突变;全部都携带 R108W 突变,与另一种致病性 EARS2 突变呈复合杂合性。

.0002 联合氧化磷酸化缺陷 12
EARS2、ARG168GLY 和 3-BP INS、1279TCC
用于讨论 EARS2 基因中的 arg168-gly(R168G) 取代和 3-bp 插入(1279insTCC),该基因在联合氧化磷酸化缺陷患者中以复合杂合状态发现 - 12(COXPD12;614924),作者:Steenweg 等人(2012),参见 612799.0001。

.0003 联合氧化磷酸化缺陷 12
EARS2,GLY110SER
在 2 名不相关的联合氧化磷酸化缺陷 12 患者中(COXPD12;614924),Steenweg 等人(2012) 鉴定了 EARS2 基因外显子 3 中的杂合 328G-A 转变,导致 gly110 到 Ser(G110S) 取代。一名患者的第二个等位基因上的 R108W(612799.0001) 突变为复合杂合子,另一名患者的第二个等位基因的外显子 4 上有 610G-A 转换,导致 gly204 到 Ser 的取代(G204S; 612799.0004)。

.0004 联合氧化磷酸化缺陷 12
EARS2,GLY204SER
用于讨论 Steenweg 等人在联合氧化磷酸化缺陷 12(COXPD12;614924) 患者中以复合杂合状态发现的 EARS2 基因中的 gly204 至 Ser(G204S) 突变(2012),参见 612799.0003。

.0005 联合氧化磷酸化缺陷 12
EARS2,GLU96LYS
来自 2 个不相关家庭的 3 名患者患有联合氧化磷酸化缺陷 12(COXPD12;614924),Steenweg 等人(2012) 鉴定了 EARS2 基因中 2 个突变的复合杂合性:外显子 2 中的 286G-A 转变,导致 glu96 到 lys(E96K) 取代,以及外显子 4 中的 500G-A 转变,导致 cys167 到 tyr(C167Y; 612799.0006) 取代。其中一个家庭有比利时血统,另一个家庭有巴西血统。

.0006 联合氧化磷酸化缺陷 12
EARS2,CYS167TYR
用于讨论 Steenweg 等人在联合氧化磷酸化缺陷 12(COXPD12;614924) 患者中以复合杂合状态发现的 EARS2 基因中的 cys167-to-tyr(C167Y) 突变(2012),参见 612799.0005。

.0007 联合氧化磷酸化缺陷 12
EARS2,LYS65GLU
Talim 等人在一名近亲结婚的土耳其男孩中发现了严重的联合氧化磷酸化缺陷 12(COXPD12;614924)(2013) 鉴定了 EARS2 基因中的纯合 193A-G 转变,导致 lys65-to-glu(K65E) 取代。这种突变是通过外显子组测序发现的,但在 157 个对照或千人基因组计划数据库中并未发现。该患者患有多种先天性异常和多系统功能障碍,导致 3 个月大时死亡。他在新生儿期出现肌张力低下、发育迟缓和乳酸性酸中毒。1个月大时的脑MRI显示胼胝体后部发育不全;未发现白质异常。他没有癫痫发作,但没有达到任何运动里程碑。其他特征包括肝肿大、肝酶升高、以及心脏室间隔轻度肥厚。骨骼肌活检显示参差不齐的红色和参差不齐的蓝色纤维、COX 缺乏以及呼吸链复合物 I 和 IV 的严重联合缺乏。