锥杆营养不良 20; CORD20

罗辛等人 （2014） 研究了一个土耳其家庭，其中 3 名同胞患有视锥细胞或视锥杆细胞营养不良。 先证者在婴儿期就出现视力下降和轻度眼球震颤。 9 岁时，她的色觉出现 tritan 缺陷，视网膜电图（ERG） 显示视锥细胞功能缺失，但视杆细胞功能正常，这与不完全色盲的诊断一致（ACHM；参见 216900）。 然而，她的视力在接下来的几年中恶化，并且她的 2 名较年轻的同胞经历了中心视力的快速丧失，这表明 2 名同胞诊断为视锥营养不良（COD；见 602093），先证者诊断为 CORD。 罗辛等人（2014） 还研究了一名在儿童时期被诊断患有 ACHM 的荷兰男子，该男子的典型症状包括视力下降、畏光、眼球震颤、色觉非常差和典型的 ERG 反应。 然而，在他五岁的时候，视力开始下降，在六岁的时候，下象限周边出现退行性变化，包括视网膜色素上皮萎缩和骨针色素沉着。 在光学相干断层扫描（OCT）上，观察到内段椭球区的变化，表明内段和外段之间的连接丢失。 55 岁时的 ERG 显示视锥细胞缺失，视杆细胞反应显着降低； 因此，诊断从孤立的视锥细胞功能障碍转变为进行性视锥细胞疾病。

杜鲁等人（2014） 报道了一个土耳其近亲家庭，其中 4 人患有中心视力下降、极度畏光和色盲。 没有患者在出生时失明，但随后都经历了进行性视力丧失。 在所有患者中，中央凹处的内/外段线和外界膜被破坏为一条模糊线，并且锥体外段尖端线不存在。 在中周，视杆内/外节线中断且模糊，并且视杆外节尖端线（Verhoeff膜）缺失。 ERG 显示所有患者均无法记录视锥细胞反应，而年龄最大的患者中视杆细胞反应无法记录，其他 3 名患者则低于正常。 眼电图显示，最年轻患者的 Arden 比率异常，而其他患者则持平。

▼ 测绘

Durlu 等人利用土耳其近亲家庭 10 名成员的基因组扫描数据分离出常染色体隐性遗传 CORD（2014） 进行了连锁分析，在染色体 12q21.33 上约 1.14 Mb 的共享区域（两侧为标记 rs12311684 和 rs934891）处获得了 3.92 的 lod 得分。 位点周围的单倍型分析揭示了患者中共享纯合性的第二个区域，最大长度为 784,517 bp，lod 得分为 3.40，由 rs2408366 和 rs2130402 描绘，并将 621,093 bp 端粒定位到较大区域。

▼ 分子遗传学

Roosing 等人在一个土耳其家庭中，有 3 名兄弟姐妹患有 COD 或 CORD（2014） 进行了外显子组测序，并鉴定了 POC1B 基因中的纯合错义突变（R106P; 614784.0001），该突变与家族中的疾病分离，并且在 189 个种族匹配的对照或外显子组变异服务器数据库中未发现。 对一名患有 CORD 的荷兰男性进行的外显子组测序揭示了 POC1B 中 3-bp 框内缺失和剪接位点突变的复合杂合性（614784.0002；614784.0003）； 他未受影响的父母各有一种突变的杂合子，而在 149 名种族匹配的对照或 NHLBI EVS 数据库中均未发现这两种突变。 对 400 多名患有常染色体隐性 CORD、Leber 先天性黑蒙（见 204000）或色素性视网膜炎（见 268000）的无关个体进行全基因组 SNP 纯合性作图，鉴定出 8 个先证者具有跨越 POC1B 的大纯合区域； 然而，对这些先证者 POC1B 进行桑格测序并没有发现其他致病突变。 随后在更具体的队列中对 POC1B 进行 Sanger 测序，其中包括 21 名诊断为 ACHM、110 名 COD 患者和 112 名 CORD 患者，但未能发现其他患有 POC1B 突变的患者。

在一个土耳其近亲家庭中，将常染色体隐性 CORD 对应到染色体 12q21.33，Durlu 等人（2014） 对 6 个蛋白质编码候选基因进行了测序，并孤立鉴定了由 Roosing 等人鉴定的 POC1B 基因中 R106P 错义突变的纯合性（2014）在一个无关的土耳其家庭。 该突变在家族中随疾病分离，在 113 个对照人群中未发现。 杜鲁等人（2014） 还在疾病位点发现了纯合缺失，两侧为标记 rs11105501 和 rs10777224，涉及 3,280 至 5,888 bp，仅存在于受影响的家庭成员中。 删除区域的序列不包含基因的一部分，并且没有证据表明基因具有调控功能。 杜鲁等人（2014）因此得出结论，缺失很可能不是该疾病的基础。