丙氨酰-tRNA合成酶1； AARS1

AARS
阿拉斯

HGNC 批准的基因符号：AARS1

细胞遗传学位置：16q22.1 基因组坐标（GRCh38）：16:70,252,294-70,289,508（来自 NCBI）

▼ 描述

AARS 基因编码丙氨酰-tRNA 合成酶。每种氨基酸合成酶催化其各自的氨基酸与适当的 tRNA 的连接。II 类大肠杆菌和人丙氨酰-tRNA 合成酶交叉酰化各自的 tRNA，并且需要进化中保守的受体螺旋 G3:U70 碱基对进行氨酰化（Shiba 等，1995）。

一些氨基酸合成酶是自身免疫性疾病多发性肌炎/皮肌炎中自身抗体的靶标（Nichols et al., 1995），包括组氨酰-RS（142810）、苏氨酰-RS（187790）、异亮氨酰-RS（600709）、甘氨酰-RS（600287）和丙氨酰-RS。

▼ 克隆与表达

Shiba 等人（1995）报道了活性人丙氨酰-tRNA 合成酶的一级结构和表达。968 个残基的多肽的 N 端 498 个氨基酸与大肠杆菌蛋白有 41% 的同一性。人类蛋白质含有大肠杆菌酶的类别定义结构域，其中包括将受体螺旋 G3:U70 碱基对识别为丙氨酸 RNA 信号所需的部分。作者得出的结论是，大肠杆菌蛋白的诱变、建模、结构域组织和生化特征可作为人类蛋白的模板。

罗等人（2014）报道了每种人类氨酰 tRNA 合成酶的大量天然催化无效点的发现。剪接事件保留非催化结构域，同时消除催化结构域以产生具有多种功能的催化无效区。每种合成酶都会转化为几种新的信号蛋白，其生物活性与催化母体的生物活性“正交”。重组氨酰基 tRNA 合成酶变体在一系列基于细胞的检测中具有特定的生物活性：所有物种中约 46% 影响转录调节，22% 影响细胞分化，10% 免疫调节，10% 细胞保护，各 4% 影响增殖、脂肪生成/胆固醇转运和炎症反应。罗等人（2014）鉴定了细胞质氨酰 tRNA 合成酶的框内剪接变体。

▼ 进化

Chihade 等人（2000）提出了来自早期真核生物和其他来源的 AARS 数据，这些数据与线粒体发生并不明显先于细胞核形成的观点相一致。

郭等人（2009）证明 C-Ala 结构域普遍与丙氨酰-tRNA 合成酶和许多同源孤立编辑蛋白中的编辑结构域相连。晶体结构和功能分析表明，C-Ala 形成了一种古老的单链核酸结合基序，可促进氨酰化和编辑结构域与 tRNA（Ala）的协同结合。此外，C-Ala 可能通过将氨酰化与编辑结合起来以防止误译，在丙氨酰-tRNA 合成酶的进化中发挥了重要作用。

丙氨酰-tRNA 合成酶（AlaRS）将丝氨酸混淆为丙氨酸而产生的错误翻译具有深远的功能后果。在整个进化过程中，2 个编辑检查点可防止 AlaRS 活性位点上的甘氨酸或丝氨酸与丙氨酸混淆而导致疾病的错误翻译。在细菌和小鼠中，丝氨酸比甘氨酸构成更大的挑战。一个检查点是 AlaRS 编辑中心，另一个检查点来自广泛分布的 AlaXps，这是一种孤立的基因组编码编辑蛋白，可清除 Ser-tRNA（Ala）（AARSD1；613212）。错误掺入较小的（甘氨酸）和较大的（丝氨酸）氨基酸的悖论表明，自然设计的 AlaRS 存在深刻的冲突。郭等人（2009）揭示了这种冲突的化学基础。九种晶体结构，以及动力学和突变分析，提供了每种氨基酸的腺苷酸形成的快照。结构设计的限制造成了一个固有的困境，该结构设计通过使用酸性残基来固定结合氨基酸的α-氨基。这种设计可以追溯到 30 亿年前，它与氢氧化丝氨酸产生了难以避免的偶然相互作用。显然，由于找不到更好的丙氨酸识别架构，丝氨酸错激活问题通过孤立的 AlaXps 解决，该 AlaXps 与早期的 AlaRS 同时出现。与氢氧化丝氨酸产生难以避免的偶然相互作用。显然，由于找不到更好的丙氨酸识别架构，丝氨酸错激活问题通过孤立的 AlaXps 解决，该 AlaXps 与早期的 AlaRS 同时出现。与氢氧化丝氨酸产生难以避免的偶然相互作用。显然，由于找不到更好的丙氨酸识别架构，丝氨酸错激活问题通过孤立的 AlaXps 解决，该 AlaXps 与早期的 AlaRS 同时出现。

▼ 测绘

Nichols 等人的地图（1995）通过荧光原位杂交将丙氨酰-RS 基因定位到染色体 16q22。通过辐射混合面板分析，Maas 等人（2001）将 AARS 基因着丝粒定位到 16q22.2-q22.3 区域中的 KARS 基因（601421）和 ADAT1 基因（604230）。

▼ 基因功能

mRNA 的折叠影响多种生物学事件，例如 mRNA 剪接和加工以及翻译控制和调节。由于mRNA的结构是由其核苷酸序列及其环境决定的，Shen等人（1999）检查了 mRNA 的折叠是否会受到单核苷酸多态性（SNP）的影响。他们报道了与 2 个人类 mRNA 编码区中的 SNP 相关的 mRNA 二级结构的显着差异：丙氨酰-tRNA 合成酶和复制蛋白 A，70-kD 亚基（RPA70；179835）。对含有 SNP 的 mRNA 片段进行酶促探测，揭示了距 SNP 14 或 18 个核苷酸位点处切割模式的显着等位基因差异，表明单核苷酸变异可产生不同的 mRNA 折叠。通过使用与 RPA70 mRNA 中不同等位基因结构区域互补的寡脱氧核糖核苷酸，但不延伸到 SNP 本身，他们发现 SNP 在内源性人 RPA70 mRNA 中对其侧翼位点的可及性产生等位基因特异性影响。结果证明了常见遗传变异通过 mRNA 结构多样性的贡献，并表明 SNP 对 mRNA 结构以及最终生物功能的影响比之前认为的更广泛。

▼ 分子遗传学

轴突腓骨肌萎缩症 2N 型

Latour 等人在患有 2N 型轴索夏科-马里-图思病（CMT2N; 613287）的法国大家庭的受影响成员中（2010）鉴定出 AARS 基因中的杂合突变（R329H; 601065.0001）。一个无关的受影响法国家庭的受影响成员被发现携带相同的突变。单倍型分析排除了这些家族的创始人效应。

Lin 等人在患有 CMT2N 的台湾家庭受影响成员中（2011）发现了 AARS 基因的杂合突变（N71Y; 601065.0002）。

麦克劳克林等人（2012）在一个患有 CMT2N 的澳大利亚家族中发现了杂合 R329H 突变。

Sun 等人使用纯化的重组蛋白（2021）发现 ALARS 中 6 种不同的 CMT 引起突变均不会影响蛋白质的单体状态或降低蛋白质稳定性。靠近 ALARS 活性位点的两个突变（包括 N71Y）完全消除了 tRNA 氨酰化活性，而其余突变（包括 R329H）则不影响该活性。6 个突变均不影响 ALARS 的校对活性。与反应中间体类似物复合的ALARS R329H突变体的氨酰化结构域的晶体结构表明，R329H突变体的活性位点与野生型蛋白的活性位点相同。ALARS 的氨酰化和编辑结构域（尤其是 R329H，但 C-Ala 结构域中的突变）增加了 ALARS 蛋白的构象灵活性。进一步分析显示，结构松弛和开放效应是由氨酰化和编辑域的突变引起的，但不是由 C-Ala 域的突变引起的，其中 R329H 诱导最大的构象变化。此外，氨酰化结构域中的 CMT 突变（而非 C-Ala 或编辑结构域中的突变）获得了与 NRP1（602069）相互作用的功能，NRP1（602069）是一种先前与 CMT 发病机制相关的受体，并且在携带 R329H 突变的患者来源的淋巴细胞中也观察到了这种功能的获得。NRP1 的 b1 和 b2 结构域负责与 ALARS R329H 突变体相互作用。氨酰化结构域中的 CMT 突变（而非 C-Ala 或编辑结构域中的突变）获得了与 NRP1（602069）相互作用的功能，NRP1（602069）是一种先前与 CMT 发病机制相关的受体，并且在携带 R329H 突变的患者来源的淋巴细胞中也观察到了这种功能的获得。NRP1 的 b1 和 b2 结构域负责与 ALARS R329H 突变体相互作用。氨酰化结构域中的 CMT 突变（而非 C-Ala 或编辑结构域中的突变）获得了与 NRP1（602069）相互作用的功能，NRP1（602069）是一种先前与 CMT 发病机制相关的受体，并且在携带 R329H 突变的患者来源的淋巴细胞中也观察到了这种功能的获得。NRP1 的 b1 和 b2 结构域负责与 ALARS R329H 突变体相互作用。

Weterman 等人在 3 个患有 CMT2N 的不相关多代家庭的受影响成员中（2018）鉴定了 AARS1 基因中的杂合错义突变（参见例如 R326W, 601065.0008 和 E337K, 601065.0009）。这些突变是通过对目标基因组进行测序发现的，与家族中的疾病分开。酵母的体外功能表达研究表明，R327W 变体是无效等位基因，S627L 变体是低等位基因，E337K 变体是高等位基因，导致功能获得效应。斑马鱼 aars 基因的吗啡啉敲除会导致形态异常，包括体轴缩短、眼睛变小、身体弯曲、尾巴异常和运动神经元分支轻度紊乱。人类 AARS1 突变在斑马鱼中的表达会引起毒性，并导致神经发育出现形态缺陷和异常，表明这些突变具有致病性。作者认为，导致 CMT2N 的 AARS1 突变以显性失活方式发挥作用，尽管也提出了有毒的功能获得机制。

发育性和癫痫性脑病 29

Simons 等人在 2 名欧洲混血同胞中患有发育性和癫痫性脑病 29（DEE29; 616339）（2015）鉴定了 AARS 基因中的复合杂合错义突变（K81T, 601065.0003 和 R751G, 601065.0004）。一名具有相似表型的无关儿童被发现为 R751G 突变纯合子。这些突变是通过全外显子组测序发现的。体外研究表明，这两种突变都会导致 AARS 功能显着降低。

在 2 个兄弟姐妹中，由无血缘关系的父母所生，具有 DEE29，Nakayama 等人（2017）鉴定了 AARS1 基因中的复合杂合突变（601065.0006 和 601065.0007）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。体外研究表明，突变导致AARS1蛋白水平显着降低、催化活性降低以及导致错酰化的编辑活性缺陷。研究结果与功能丧失一致。

遗传性弥漫性白质脑病 2

Sundal 等人在患有遗传性弥漫性脑白质病 2（HDLS2; 619661）的瑞典多代大家族的 2 名受影响成员中（2019）发现了 AARS1 基因中的杂合错义突变（C152F; 601065.0010）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在未受影响的家庭成员中不存在，这与该突变与该疾病在家庭中的分离一致。没有对该变体进行功能研究。

非光敏性毛发硫营养不良症 8

Botta 等人从 34 名具有多系统表型的非光敏性毛发硫营养不良症（TTD）患者组成的队列中发现，这些患者的已知 TTD 相关基因突变呈阴性（2021）鉴定了 2 名不相关的 TTD 患者（TTD8; 619691），他们是 AARS1 基因错义突变的复合杂合子（601065.0011-601065.0014）。功能分析显示，与对照相比，突变蛋白的 AlaRS 氨酰化活性显着降低。对另外 21 名临床诊断为 TTD 的患者进行 AARS1 基因筛查，未发现进一步的潜在致病变异。

关联待确认

有关常染色体显性远端遗传性运动神经元病（参见 HMN1，182960）与 AARS 基因变异之间可能关联的讨论，请参见 601065.0005。

▼ 动物模型

李等人（2006）证明低水平的错误充电转移 RNA 可导致神经元中错误折叠蛋白质的细胞内积累。这些积累伴随着细胞质蛋白伴侣的上调和未折叠蛋白反应的诱导。李等人（2006）报道称，导致小脑浦肯野细胞丢失和共济失调的小鼠“粘性”（sti）突变是丙氨酰-tRNA 合成酶基因编辑域中的错义突变，在 tRNA 氨酰化过程中会损害该酶的校对活性。李等人（2006）得出的结论是，他们的研究结果表明，终末分化神经元翻译保真度的破坏会导致错误折叠蛋白的积累和细胞死亡，并提供了神经退行性病变的新机制。

Vo 等人使用定位克隆（2018）鉴定出 Ankrd16（618017）是一种抑制 Aars sti/sti 小鼠小脑细胞变性的修饰剂。免疫沉淀分析表明 Ankrd16 直接结合 Aars 的氨酰化结构域。被 Aars 误激活的丝氨酸被 Ankrd16 的赖氨酸侧链捕获，通过 Ankrd16 的水解编辑功能进行纠正，并从蛋白质合成库中去除，然后转移到 tRNA，随后错误掺入新生肽，导致 Aars sti/sti 细胞中丝氨酸介导的细胞死亡。小鼠 Ankrd16 可以结合大肠杆菌 Aars，并通过相同的机制减少大肠杆菌的死亡。Aars sti/sti 小鼠大脑中 Ankrd16 的缺失导致广泛的蛋白质聚集和神经元损失。沃等人。

韦特曼等人（2018）发现斑马鱼 aars 基因的吗啉敲除会导致形态异常，包括体轴缩短、眼睛变小、身体弯曲、尾巴异常和运动神经元分支轻度紊乱。

▼ 等位基因变异体（14 个选定示例）：.

0001 Charcot-MARIE-TOOTH 病，轴突，2N 型
AARS1、ARG329HIS
Latour 等人在患有 2N 型常染色体显性夏科-马里-图思病（CMT2N; 613287）的 2 个不相关法国家庭的受影响成员中（2010）在 AARS 基因的外显子 8 中发现了一个杂合的 986G-A 转变，导致 α-10 螺旋中的 arg329-to-his（R329H）取代。这个高度保守的残基是大肠杆菌中 R314 的直系同源物，它是 tRNA 结合和有效氨酰化的主要决定因素之一。该残基中的大肠杆菌突变体由于结合减少而表现出酶活性显着降低，但作者还假设该突变可能导致定性错误和非同源 tRNA 的结合。在 1,000 条对照染色体中未发现 R329H 突变。单倍型分析排除了创始人效应。

麦克劳克林等人（2012）在一个患有 CMT2N 的澳大利亚家庭受影响成员中发现了杂合 R329H 突变。该取代发生在 tRNA 结合域中高度保守的残基内。氨酰化研究表明，该突变使酶活性降低约 50%，并且无法补充酵母活力研究中的缺失。似乎不存在显性负效应。该家族和 Latour 等人报道的 2 个家族的单倍型分析（2010）表明突变是孤立发生的。亚硫酸氢盐测序表明，突变是通过非编码链上 CpG 二核苷酸甲基化介导的脱氨基作用发生的。研究结果表明，R329H 是一种复发性功能丧失突变。

.0002 腓骨肌萎缩症，轴突，2N 型
AARS1，ASN71TYR
Lin 等人在患有 2N 型轴突腓骨肌萎缩症（CMT2N; 613287）的台湾家庭受影响成员中（2011）发现了 AARS 基因中的杂合突变，导致催化结构域中高度保守的区域出现 asn71 到 tyr（N71Y）的取代。McLaughlin 等人的体外功能表达研究（2012）表明，突变型 N71Y 蛋白的酶活性严重丧失（降低了 4,130 倍），并且无法弥补酵母活力研究中 AARS 的损失。发病年龄（范围：11 至 45 岁）和严重程度存在显着差异。先证者在 51 岁时出现腿部缓慢进行性无力和萎缩，这种症状在正常发育后 30 岁时开始出现。体格检查显示腿部和足部肌肉明显萎缩和轻度无力，以及手部内在肌肉的轻度萎缩和无力。他的踝关节反射消失、反射减退，远端感觉轻度减退。他的母亲、兄弟和儿子也患有类似的疾病。他的2个妹妹和侄女也携带该突变，否认神经系统症状，但神经系统检查显示远端肌肉轻度萎缩，足部内在肌肉无力，全身反射低下。

.0003 发育性和癫痫性脑病 29
AARS1、LYS81THR
Simons 等人在 2 名欧洲混血同胞中患有发育性和癫痫性脑病 29（DEE29; 616339）（2015）鉴定出 AARS 基因中的复合杂合错义突变：c.242A-C 颠换（c.242A-C，NM_001605.2），导致氨酰化结构域中保守残基处的 lys81 至 thr（K81T）取代，以及 c.2251A-G 转换，导致 arg751 至 gly（R751G； 601065.0004）在编辑域中的保守残基处进行替换。一名具有相似表型的无关儿童被发现为 R751G 突变纯合子。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且不存在于超过 350 个外显子组的内部对照数据集中。在 dbSNP（版本 141）中未发现 c.242A-C 突变，1000 基因组计划、外显子组测序计划（ESP6500）或外显子组聚合联盟数据库；c.2251A-G 突变在 dbSNP 数据库（rs143370729）中发现，并且在外显子组聚合联盟数据库中的频率低于 0.00005。体外研究表明，K81T 突变体由于 k（m）增加 2 倍而 k（cat）没有变化，因此具有轻微的氨酰化活性缺陷，而 R751G 突变体则具有严重的活性缺陷，k（m）降低 2 倍，k（cat）降低 5 倍，导致酶活性总体降低 10 倍。将突变转染到酵母直系同源物 ALA1 中表明 K81T 生长减少，并且是一个亚等位基因；R751G 相关生长与野生型相似。患者在 2 至 6 个月大时出现难治性肌阵挛性癫痫。外显子组测序项目（ESP6500）或外显子组聚合联盟数据库；c.2251A-G 突变在 dbSNP 数据库（rs143370729）中发现，并且在外显子组聚合联盟数据库中的频率低于 0.00005。体外研究表明，K81T 突变体由于 k（m）增加 2 倍而 k（cat）没有变化，因此具有轻微的氨酰化活性缺陷，而 R751G 突变体则具有严重的活性缺陷，k（m）降低 2 倍，k（cat）降低 5 倍，导致酶活性总体降低 10 倍。将突变转染到酵母直系同源物 ALA1 中表明 K81T 生长减少，并且是一个亚等位基因；R751G 相关生长与野生型相似。患者在 2 至 6 个月大时出现难治性肌阵挛性癫痫。外显子组测序项目（ESP6500）或外显子组聚合联盟数据库；c.2251A-G 突变在 dbSNP 数据库（rs143370729）中发现，并且在外显子组聚合联盟数据库中的频率低于 0.00005。体外研究表明，K81T 突变体由于 k（m）增加 2 倍而 k（cat）没有变化，因此具有轻微的氨酰化活性缺陷，而 R751G 突变体则具有严重的活性缺陷，k（m）降低 2 倍，k（cat）降低 5 倍，导致酶活性总体降低 10 倍。将突变转染到酵母直系同源物 ALA1 中表明 K81T 生长减少，并且是一个亚等位基因；R751G 相关生长与野生型相似。患者在 2 至 6 个月大时出现难治性肌阵挛性癫痫。或外显子组聚合联盟数据库；c.2251A-G 突变在 dbSNP 数据库（rs143370729）中发现，并且在外显子组聚合联盟数据库中的频率低于 0.00005。体外研究表明，K81T 突变体由于 k（m）增加 2 倍而 k（cat）没有变化，因此具有轻微的氨酰化活性缺陷，而 R751G 突变体则具有严重的活性缺陷，k（m）降低 2 倍，k（cat）降低 5 倍，导致酶活性总体降低 10 倍。将突变转染到酵母直系同源物 ALA1 中表明 K81T 生长减少，并且是一个亚等位基因；R751G 相关生长与野生型相似。患者在 2 至 6 个月大时出现难治性肌阵挛性癫痫。或外显子组聚合联盟数据库；c.2251A-G 突变在 dbSNP 数据库（rs143370729）中发现，并且在外显子组聚合联盟数据库中的频率低于 0.00005。体外研究表明，K81T 突变体由于 k（m）增加 2 倍而 k（cat）没有变化，因此具有轻微的氨酰化活性缺陷，而 R751G 突变体则具有严重的活性缺陷，k（m）降低 2 倍，k（cat）降低 5 倍，导致酶活性总体降低 10 倍。将突变转染到酵母直系同源物 ALA1 中表明 K81T 生长减少，并且是一个亚等位基因；R751G 相关生长与野生型相似。患者在 2 至 6 个月大时出现难治性肌阵挛性癫痫。2251A-G突变在dbSNP数据库（rs143370729）中被发现，并且在外显子组聚合联盟数据库中以低于0.00005的低频出现。体外研究表明，K81T 突变体由于 k（m）增加 2 倍而 k（cat）没有变化，因此具有轻微的氨酰化活性缺陷，而 R751G 突变体则具有严重的活性缺陷，k（m）降低 2 倍，k（cat）降低 5 倍，导致酶活性总体降低 10 倍。将突变转染到酵母直系同源物 ALA1 中表明 K81T 生长减少，并且是一个亚等位基因；R751G 相关生长与野生型相似。患者在 2 至 6 个月大时出现难治性肌阵挛性癫痫。2251A-G突变在dbSNP数据库（rs143370729）中被发现，并且在外显子组聚合联盟数据库中以低于0.00005的低频出现。体外研究表明，K81T 突变体由于 k（m）增加 2 倍而 k（cat）没有变化，因此具有轻微的氨酰化活性缺陷，而 R751G 突变体则具有严重的活性缺陷，k（m）降低 2 倍，k（cat）降低 5 倍，导致酶活性总体降低 10 倍。将突变转染到酵母直系同源物 ALA1 中表明 K81T 生长减少，并且是一个亚等位基因；R751G 相关生长与野生型相似。患者在 2 至 6 个月大时出现难治性肌阵挛性癫痫。体外研究表明，K81T 突变体由于 k（m）增加 2 倍而 k（cat）没有变化，因此具有轻微的氨酰化活性缺陷，而 R751G 突变体则具有严重的活性缺陷，k（m）降低 2 倍，k（cat）降低 5 倍，导致酶活性总体降低 10 倍。将突变转染到酵母直系同源物 ALA1 中表明 K81T 生长减少，并且是一个亚等位基因；R751G 相关生长与野生型相似。患者在 2 至 6 个月大时出现难治性肌阵挛性癫痫。体外研究表明，K81T 突变体由于 k（m）增加 2 倍而 k（cat）没有变化，因此具有轻微的氨酰化活性缺陷，而 R751G 突变体则具有严重的活性缺陷，k（m）降低 2 倍，k（cat）降低 5 倍，导致酶活性总体降低 10 倍。将突变转染到酵母直系同源物 ALA1 中表明 K81T 生长减少，并且是一个亚等位基因；R751G 相关生长与野生型相似。患者在 2 至 6 个月大时出现难治性肌阵挛性癫痫。酶活性总体下降 10 倍。将突变转染到酵母直系同源物 ALA1 中表明 K81T 生长减少，并且是一个亚等位基因；R751G 相关生长与野生型相似。患者在 2 至 6 个月大时出现难治性肌阵挛性癫痫。酶活性总体下降 10 倍。将突变转染到酵母直系同源物 ALA1 中表明 K81T 生长减少，并且是一个亚等位基因；R751G 相关生长与野生型相似。患者在 2 至 6 个月大时出现难治性肌阵挛性癫痫。

.0004 发育性和癫痫性脑病 29
AARS1，ARG751GLY（rs143370729）
用于讨论 AARS 基因中的 c.2251A-G 转换（rs143370729），导致 arg751 到 gly（R751G）取代，该取代在同胞的复合杂合状态中发现Simons 等人患有发育性癫痫性脑病 29（DEE29；616339）（2015），参见 601065.0003。

.0005 意义不明的变体
AARS1、ASP893ASN
该变体被归类为意义不明的变体，因为其对常染色体显性远端遗传性运动神经元病（dHMN）（见 182960）的贡献尚未得到证实。

在一个具有常染色体显性 dHMN 可变表达的中国家庭的 4 名成员中，Zhao 等人（2012）在 AARS 基因的外显子 19 中鉴定出杂合的 c.2677G-A 转换，导致 C-Ala 结构域中高度保守的残基处由 asp893 替换为 asn（D893N）。这种突变是通过筛选一组推测与周围神经病有关的基因而发现的，与家族中的表型分离。该突变不存在于千人基因组计划数据库、220 条东亚对照染色体或 850 名遗传性神经病患者中。没有对该变体进行功能研究。表型变化很大：16岁先证者在11岁时出现轻度远端下肢无力和萎缩；他的祖母在 55 岁时出现下肢远端无力和萎缩；其父亲及姑姑无病征，但下肢轻度萎缩无力。所有 4 名突变携带者均有高弓足、下肢反射减弱或无反射、感觉功能正常、上肢未受累。3 名突变携带者的肌电图显示神经源性模式。然而，所有人的感觉和运动神经传导速度均正常。3 名突变携带者的肌电图显示神经源性模式。然而，所有人的感觉和运动神经传导速度均正常。3 名突变携带者的肌电图显示神经源性模式。然而，所有人的感觉和运动神经传导速度均正常。

.0006 发育性和癫痫性脑病 29
AARS1，1-BP DUP，2067C

Nakayama 等人的 2 名姐妹，其父母无关，患有发育性和癫痫性脑病 29（DEE29; 616339）（2017）鉴定出 AARS1 基因中的复合杂合突变：1 bp 重复（c.2067dupC, NM_001605.2），导致移码和提前终止（Tyr690LeufsTer3），以及 c.2738G-A 转变，导致 gly913 到 asp（G913D; 601065.0007）的高度替换。 C 端结构域中的保守残基对于编辑活动很重要。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。对患者来源细胞的分析显示，AARS1 蛋白水平显着降低，降至对照的 3% 至 12%；没有检测到截短的蛋白质。体外功能表达研究表明，与对照相比，突变导致催化活性分别降低 85% 和 73%，并且编辑活性缺陷导致误酰化。值得注意的是，G913D 突变保留了编辑活性，而移码突变则破坏了编辑活性。研究结果与功能丧失一致。患者在出生后最初几个月出现婴儿痉挛和癫痫发作，并与脑电图显示高度心律失常相关；两名患者后来都被临床诊断为 Lennox-Gastaut 综合征。父母都是其中一种变异的杂合携带者，在临床上没有受到影响。G913D 突变保留了编辑活性，而移码突变则破坏了编辑活性。研究结果与功能丧失一致。患者在出生后最初几个月出现婴儿痉挛和癫痫发作，并与脑电图显示高度心律失常相关；两名患者后来都被临床诊断为 Lennox-Gastaut 综合征。父母都是其中一种变异的杂合携带者，在临床上没有受到影响。G913D 突变保留了编辑活性，而移码突变则破坏了编辑活性。研究结果与功能丧失一致。患者在出生后最初几个月出现婴儿痉挛和癫痫发作，并与脑电图显示高度心律失常相关；两名患者后来都被临床诊断为 Lennox-Gastaut 综合征。父母都是其中一种变异的杂合携带者，在临床上没有受到影响。

.0007 发育性和癫痫性脑病 29
AARS1，GLU913ASP

用于讨论 AARS1 基因中的 c.2738G-A 转变（c.2738G-A，NM_001605.2），导致 gly913 到 asp（G913D）取代，该取代在 2 个发育姐妹中以复合杂合状态发现Nakayama 等人的 Al 和癫痫性脑病 29（DEE29; 616339）（2017），参见 601065.0006。

.0008 夏科-马里-图思病，轴突，2N 型
AARS1，ARG326TRP

在患有常染色体显性夏科-马里-图思病 2N 型（CMT2N；613287）的大型多代家庭（L21）的受影响成员中，Weterman 等人（2018）在 AARS1 基因的外显子 8 中发现了一个杂合的 c.976C-T 转换（c.976C-T，NM_001605），导致 arg326 到 trp（R326W）的取代。该突变是通过对定制基因组进行测序发现的，与该家族中的疾病分离。有 1 家义务承运人未受影响。该突变曾在 ExAC 数据库中被发现。

.0009 夏科-马里-图思病，轴突，2N 型
AARS1，GLU337LYS

在患有常染色体显性夏科-马里-图思病 2N 型（CMT2N；613287）的 2 代家族（H19）的 5 名成员中，Weterman 等人（2018）在 AARS1 基因的外显子 8 中发现了一个杂合的 c.1009G-A 转换（c.1009G-A，NM_001605），导致 glu337 到 lys（E337K）取代。该突变是通过对定制基因组进行测序发现的，与该家族中的疾病分离。体外功能研究表明，E337K 突变导致催化活性增加，这与其作为超态等位基因一致。

.0010 遗传性弥漫性白质脑病，伴有球状体 2（1 个家族）
AARS1、CYS152PHE

Axelsson 等人最初报道，瑞典一个多代大家庭的 2 名受影响成员患有遗传性弥漫性白质脑病 2（HDLS2；619661）（1984），Sundal 等人（2019）鉴定了 AARS1 基因中的杂合 c.455G-T 颠换（c.455G-T，NM_001605.2），导致氨酰化结构域中的保守残基处发生 cys152 至 phe（C152F）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在未受影响的家庭成员中不存在，这与该突变与该疾病在家庭中的分离一致。gnomAD 数据库中不存在该突变。未对该变体进行功能研究；患者细胞显示出两个等位基因的表达，且没有剪接缺陷。

.0011 毛发硫营养不良 8，非光敏
AARS1，ILE699THR

Botta 等人在一名患有非光敏性毛发硫营养不良症（TTD8; 619691）的 18 个月大印度女孩（TTD236AM）中，她的父母为非近亲印度父母（2021）鉴定了 AARS1 基因错义突变的复合杂合性：c.2096T-C 转换（c.2096T-C，NM_001605.3），导致 ile699 至 thr（I699T）取代，以及 c.2702G-A 转换，导致 cys901 至 tyr（C901Y）取代。两种取代均发生在高度保守的残基处。在 gnomAD 数据库中未发现 C901Y 变体，但 I699T 变体以非常低的次要等位基因频率（0.000003991）存在。该患者有一位受影响的姐姐，她于 9 岁时去世。由于该家庭失访，DNA 无法用于分离分析。全细胞裂解物的免疫印迹分析显示 AlaRS 减少，约为对照量的 30%，表明错义突变影响蛋白质稳定性。患者成纤维细胞蛋白裂解物的稳态氨酰化反应仅显示对照成纤维细胞 AlaRS 活性的 10% 至 20%。

.0012 TRICHOTHIODYDYSTROPHY 8，NONPHOTOSENSITIVE
AARS1，CYS901TYR

用于讨论 AARS1 基因外显子 16 中的 c.2702G-A 转变（c.2702G-A，NM_001605.3），导致 cys901 至 tyr（C901Y）取代，该取代在复合杂合子中发现Botta 等人对一名患有非光敏性毛发硫营养不良症（TTD8; 619691）的 18 个月大印度女孩（TTD236AM）进行了研究（2021），参见 601065.0011。

.0013 毛硫营养不良 8，非光敏
AARS1，THR726ALA

一名 13 岁苏格兰男孩（TTD1GL）患有非光敏性毛发硫营养不良症（TTD8; 619691），最初由 King 等人报道（1984），博塔等人（2021）鉴定了 AARS1 基因错义突变的复合杂合性：外显子 15 中的 c.2176A-G 转变（c.2176A-G，NM_001605.3），导致 thr726 到 ala（T726A）取代，以及外显子 16 中的 c.2267C-T 转变，导致 thr756 到 ile（T） [756] 第756章两种取代均发生在高度保守的残基处。在 gnomAD 数据库中未发现 T726A 变体，但 T756I 变体以非常低的次要等位基因频率（0.00001194）存在。由于该家庭失访，DNA 无法用于分离分析。作者指出，c.2176A-G 突变位于外显子 15 3 素末端的第二个碱基处，表明它可能会影响拼接。尽管没有检测到异常剪接的 AARS1 转录本，但等位基因特异性检测显示，只有 20% 的转录本是由 c.2176A-G 等位基因产生的。全细胞裂解物的免疫印迹分析显示 AlaRS 减少至对照量的约 15%，表明错义突变影响蛋白质稳定性。患者成纤维细胞蛋白裂解物的稳态氨酰化反应仅显示对照成纤维细胞 AlaRS 活性的 10% 至 20%。表明错义突变影响蛋白质稳定性。患者成纤维细胞蛋白裂解物的稳态氨酰化反应仅显示对照成纤维细胞 AlaRS 活性的 10% 至 20%。表明错义突变影响蛋白质稳定性。患者成纤维细胞蛋白裂解物的稳态氨酰化反应仅显示对照成纤维细胞 AlaRS 活性的 10% 至 20%。

.0014 TRICHOTHIODYDYSTROPHY 8，NONPHOTOSENSITIVE
AARS1，THR756ILE

用于讨论 AARS1 基因外显子 16 中的 c.2267C-T 转变（c.2267C-T，NM_001605.3），导致 thr756 至 ile（T756I）取代，该取代在复合杂合状态中发现一名患有非光敏性毛发硫营养不良症（TTD8; 619691）的 13 岁苏格兰男孩（TTD1GL），作者：Botta 等人（2021），参见 601065.0013。