免疫缺陷21; IMD21

  • 树突状细胞、单核细胞、B 淋巴细胞和自然杀伤淋巴细胞缺乏;DCML
  • 单核细胞减少症和分枝杆菌感染综合征;MONOMAC
  • 单核细胞减少症,易受分枝杆菌、真菌和乳头状病毒感染以及骨髓增生异常
  • 联合免疫缺陷,易受分枝杆菌、病毒和真菌感染
  • GATA2 缺陷

▼ 说明

这种原发性免疫缺陷被称为 IMD21、DCML 或 MONOMAC,其特征是单核细胞、B 淋巴细胞、自然杀伤(NK) 淋巴细胞以及循环和组织树突细胞(DC) 严重减少或缺失,对 T 细胞数量影响很小或没有影响。IMD21 的临床特征多种多样,包括对播散性非结核分枝杆菌感染、乳头瘤病毒感染、机会性真菌感染和肺泡蛋白沉积症的易感性。大多数患者存在骨髓细胞减少和髓系、红系和巨核细胞谱系发育不良,以及核型异常,包括 7 号单体和 8 号三体。在没有细胞遗传学异常或明显发育不良的情况下,骨髓发育不良最初可能被诊断为再生障碍性贫血。骨髓移植是唯一的治疗方法。有些患者流产的风险可能会增加。常染色体显性遗传和散发病例均发生。GATA2 缺陷的不太常见的表现包括淋巴水肿和感音神经性听力损失,这种表型通常称为“Emberger 综合征”(614038)(Bigley 等人(2011)、Hsu 等人(2011) 和 Spinner 等人(2014) 总结)。

▼ 临床特征

拜伦等人(1989) 报道了一名 13 岁女孩出现播散性水痘带状疱疹感染并伴有水痘肺炎。她从小就有反复发作的中耳炎病史。后来她出现反复感染,特别是病毒感染,包括巨细胞病毒和单纯疱疹病毒。实验室研究显示白细胞持续减少,尽管抗体产生和淋巴细胞增殖反应正常。详细的免疫学检查显示,她没有 NK 细胞功能,并且缺乏 NK 细胞和前体 NK 细胞。没有类似疾病的家族史。研究结果表明 NK 细胞在抵抗病毒感染方面发挥着重要的防御作用。在后续行动中,梅斯等人(2013) 指出 Biron 等人报告的患者。

文赫等人(2010) 报告了来自 13 个白人和 3 个西班牙裔亲属的 6 名男性和 12 名女性患者,其临床表型易受播散性非结核分枝杆菌感染、病毒感染(尤其是人乳头瘤病毒)和真菌感染(主要是组织胞浆菌病)。患者年龄从7岁到60岁不等,中位年龄为32岁。该综合征通常在成年后发病,其中 5 名患者死亡。文献综述发现至少 7 个可能相关的案例。包括 18 名患者中的 7 名在内的 5 个亲属表现出可能的常染色体显性遗传,而轶事证据表明其他 3 个亲属也存在常染色体显性遗传。免疫表型分析显示严重的单核细胞减少症、不伴低丙种球蛋白血症的 B 细胞缺乏症和 NK 细胞缺乏症,但 T 淋巴细胞数量通常正常或接近正常。组织巨噬细胞和浆细胞数量正常。10 名患者患有 1 种或多种恶性肿瘤,其中 9 名患者患有骨髓增生异常/白血病。五名患者出现肺泡蛋白沉积症。3 名患者的细胞遗传学异常,包括 8 三体、7 单体和 6 号染色体双着丝粒。

比格利等人(2011) 报道了另外 4 名患有这种免疫缺陷的患者,他们将其称为 DCML。除了单核细胞、B 和 NK 淋巴细胞缺陷外,他们还证明这些患者几乎不存在 DC,但组织巨噬细胞和表皮朗格汉斯细胞数量保留。骨髓中缺乏多淋巴祖细胞,粒细胞-巨噬细胞祖细胞也被耗尽。血清 FMS 样酪氨酸激酶配体(FLT3LG; 600007) 升高,而循环调节性 T 细胞减少。比格利等人(2011) 得出结论,DC 缺乏是 Vinh 等人报道的常染色体和散发性单核细胞减少症综合征的一个组成部分(2010)。

斯宾纳等人(2014) 回顾性评价了 57 例 GATA2 突变患者的临床特征。40 名患者是通过临床表现确定的,17 名患者是通过家庭筛查确定的。最常见的表现是严重的病毒或非结核分枝杆菌感染和骨髓增生异常/急性髓性白血病。不太常见的特征包括侵袭性真菌感染(16%)、肺泡蛋白沉积症(18%)和淋巴水肿(11%)。发病年龄差异极大(范围为 5 个月至 78 岁),4 名突变携带者(7%)在最后一次随访时无症状。55 名和 51 名患者的血象和淋巴细胞表型分别显示 B 淋巴细胞减少(86%)、NK 淋巴细胞减少(82%)、单核细胞减少(78%)、CD4 淋巴细胞减少(51%)和中性粒细胞减少(47%)。50 名接受骨髓活检的患者中有 42 名(84%) 表现出骨髓增生异常综合征。接受听力图检查的 25 名患者中有 19 名(76%) 表现出轻度至重度感音神经性听力损失,这可能因抗生素的使用而变得复杂。皮肤病通常是慢性病毒感染或恶性肿瘤的指标。43 例已知妊娠中,有 14 例(33%) 导致流产,14% 的患者出现甲状腺功能减退症。没有明显的基因型/表型相关性,尽管严重的病毒感染更常见,并且在无效突变的患者中发病较早,并且仅在无效突变或调节域突变的患者中观察到淋巴水肿。这可能因抗生素的使用而变得复杂。皮肤病通常是慢性病毒感染或恶性肿瘤的指标。43 例已知妊娠中,有 14 例(33%) 导致流产,14% 的患者出现甲状腺功能减退症。没有明显的基因型/表型相关性,尽管严重的病毒感染更常见,并且在无效突变的患者中发病较早,并且仅在无效突变或调节域突变的患者中观察到淋巴水肿。这可能因抗生素的使用而变得复杂。皮肤病通常是慢性病毒感染或恶性肿瘤的指标。43 例已知妊娠中,有 14 例(33%) 导致流产,14% 的患者出现甲状腺功能减退症。没有明显的基因型/表型相关性,尽管严重的病毒感染更常见,并且在无效突变的患者中发病较早,并且仅在无效突变或调节域突变的患者中观察到淋巴水肿。

▼ 遗传

Vinh 等人报告的 IMD21 至少在一半的家庭中的遗传模式(2010)与常染色体显性遗传一致。

▼ 临床管理

奎利亚尔-罗德里格斯等人(2011) 对 6 名 GATA2 缺陷患者进行了非清髓性造血干细胞移植。两名患者接受了来自匹配的相关捐赠者的外周血干细胞(PBSC);2 名患者接受来自匹配的无关捐赠者的 PBSC;2 名患者接受了来自脐带血(UCB) 捐献者的干细胞。匹配的相关和无关捐赠者的接受者接受氟达拉滨和 200 cGy 全身照射(TBI),而 UCB 接受者除了氟达拉滨和 TBI 之外还接受环磷酰胺作为调节。所有患者在移植后均接受他克莫司和西罗莫司治疗。中位随访时间为 17.4 个月(范围:10-25),5 名患者仍存活。所有患者在移植前缺陷的造血室中均实现了高水平的供体植入。不良事件包括单次 UCB 移植受者的移植延迟、4 名患者出现移植物抗宿主病,以及双 UCB 移植受者的免疫介导的全血细胞减少症和肾病综合征。奎利亚尔-罗德里格斯等人(2011) 得出的结论是,GATA2 缺陷的非清髓性造血干细胞移植会导致严重缺陷的单核细胞、B 细胞和 NK 细胞群的重建,并导致临床表型的逆转。

▼ 分子遗传学

许等人(2011) 在 20 名 DCML 患者的 GATA2 基因中发现了 12 种不同的杂合突变,由于单核细胞缺陷和对分枝杆菌(通常是鸟分枝杆菌复合体(MAC))的易感性,他们将其称为 MONOMAC。Vinh 等人最初报道的 16 个家族中有 10 个家族的 12 名患者中发现了这些突变(2010) 以及来自 8 个不同家族的 8 名以前未报道过的患者。在 2 个亲属中,先证者中发现的突变在受影响的亲属中也被发现,证实了种系遗传。Vinh 等人报告的其余 6 个亲属中(2010),3 例中未发现 GATA2 突变,3 例未进行分析。6 个错义突变中的 5 个,包括 2 个反复突变,arg398 突变为 trp(R398W; 137295.0001) 和 thr354 突变为 met(T354M; 137295.0002),影响了 GATA2 中的锌指 2 结构域,表明蛋白质功能受到显着干扰。剩下的错义突变,pro254 突变为 leu(P254L; 137295.0003),发生在锌指之前,预计具有破坏性。6 名患者有插入/缺失突变,其中 4 名(例如 137295.0004)导致移码和提前终止以及涉及单倍体不足。许等人(2011) 得出的结论是,GATA2 与 RUNX1(151385) 和 CEBPA(116897) 一样,与家族性白血病和一种复杂的先天性免疫缺陷有关,这种缺陷会持续数十年,导致感染和骨髓恶性肿瘤的易感性。0004)导致移码和过早终止以及隐含的单倍体不足。许等人(2011) 得出的结论是,GATA2 与 RUNX1(151385) 和 CEBPA(116897) 一样,与家族性白血病和一种复杂的先天性免疫缺陷有关,这种缺陷会持续数十年,导致感染和骨髓恶性肿瘤的易感性。0004)导致移码和过早终止以及隐含的单倍体不足。许等人(2011) 得出的结论是,GATA2 与 RUNX1(151385) 和 CEBPA(116897) 一样,与家族性白血病和一种复杂的先天性免疫缺陷有关,这种缺陷会持续数十年,导致感染和骨髓恶性肿瘤的易感性。

通过对 Bigley 等人先前报道的 4 名不相关 DCML 患者进行外显子组序列分析(2011),包括 3 例散发性 DCML,Dickinson 等人(2011) 发现所有 4 名患者仅共有 GATA2 突变。每位患者都携带独特的突变,但预计所有突变都是有害的。这些突变包括锌指结构域内的 2 个错义突变,R398W 和 T354M,密码子 200(137295.0007) 中的 1 bp 插入预计会导致移码和过早终止,以及剪接受体位点突变(137295.0008) 预计会导致外显子 5 跳跃和 42 个氨基酸缺失。移码和剪接受体突变预计会导致 C 端锌指结构域完全丢失,并通过 GATA2 的单倍体不足引起 DCML。

约翰逊等人(2012) 发现一位欧洲血统的女性在 27 岁时出现了一系列 MONOMAC 特征的病症。该患者的 GATA2 cDNA 缺乏突变,GATA2 启动子上游的 3 个保守的 GATA 调控位点与野生型相同。然而,约翰逊等人(2012) 鉴定出内含子 5 +9.5 kb(137295.0015) 处的 28 bp 缺失影响了保守的复合 E框/GATA 元件。该缺失切除了不完美的 GATA 基序(GATAG)、保守复合元件的 E 框(CATCTG) 以及 E 框和 GATA 基序之间 8 bp 间隔区的 5 bp(AGATAA)。约翰逊等人(2012)表明+9.5位点的杂合突变降低了体内GATA2的表达。

Biron 等人最初报道了一名患有原发性免疫缺陷的女孩(1989),梅斯等人(2013) 发现了 GATA2 基因的杂合突变(137295.0016)。

▼ 发病机制

Mace 等人(2013)发现5名因GATA2突变而导致免疫缺陷的患者的NK细胞显示出NK细胞介导的细胞毒性的严重缺陷,以及抗体介导的细胞毒性的缺陷。CD56(NCAM1;116930)亮细胞(代表前体 NK 细胞库)严重减少,其余 NK 细胞为 CD56 暗细胞(代表成熟库)。对对照 NK 细胞的分析表明,GATA2 主要在 CD56-bright 池中表达,表明 GATA2 在 NK 细胞的分化、成熟和存活中发挥重要作用。