驱动蛋白家族成员 1B； KIF1B

• KIAA0591

HGNC 批准的基因符号：KIF1B

细胞遗传学定位：1p36.22 基因组坐标（GRCh38）：1:10,210,569-10,381,602（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Nangaku 等人（1994） 克隆了小鼠驱动蛋白超家族的成员 Kif1b，它编码 N 端型运动蛋白。Kif1b 在所有测试的组织中都有表达。原位杂交显示Kif1b在分化的神经细胞中大量表达。

赵等人（2001） 鉴定了小鼠 Kif1b 的同种型，他们将其称为 Kif1b-β，其货物结合域与 Kif1b-α（Nangaku 等人，1994） 不同。

杨等人（2001） 在神经母细胞瘤细胞系中染色体 1p36.2 的纯合缺失区域中鉴定出 KIF1B 基因。他们报告的结果表明该基因不是神经母细胞瘤的抑癌基因的候选基因。Northern 印迹分析表明，人类 KIF1B 至少有 2 个亚型。长亚型（KIF1B-β）在多种组织中表达，而短亚型（KIF1B-α）仅在成人睾丸中检测到。

▼ 基因结构

Schlisio 等人（2008）指出KIF1B基因包含46个编码外显子。

▼

通过 STS 分析进行绘图，Gong 等人（1996） 将人类 KIF1B 基因定位到染色体 1p36。他们将小鼠 Kif1b 基因定位到 4 号染色体上。

祖赫纳等人（2004） 指出 KIF1B 基因对应到染色体 1p36.2，距 MFN2 基因（608507） 约 1.65 Mb 端粒，该基因在 2A2 型腓骨肌萎缩症（CMT2A2; 609260） 中是突变体。

▼ 命名法

Lawrence 等人（2004） 提出了基于 14 个家族名称的标准化驱动蛋白命名法。在该系统下，KIF1B 属于驱动蛋白-3 家族。

▼ 基因功能

Nangaku 等人（1994） 发现小鼠 Kif1b 作为单体发挥作用，具有微管正端定向运动性。旋转阴影电子显微镜显示大部分为单一球状结构。免疫细胞化学显示，Kif1b 在体内与线粒体共定位。亚细胞分级分离研究表明，Kif1b 集中在线粒体组分中，纯化的 Kif1b 可以在体外沿着微管转移线粒体。这些数据表明 Kif1b 作为线粒体顺行转移的单体马达。

施利西奥等人（2008） 发现培养的神经元细胞中 NGF（参见 NGFB, 162030）退出引起的细胞凋亡是由 EGLN3（606426） 及其下游效应子 KIF1B-β 介导的。

徐等人（2018） 发现 Kif1b -/- 小鼠海马神经元的轴突生长明显受损。酵母 2 杂交、免疫沉淀和 Pull-down 分析表明，小鼠 Kif1b-β 特异性结合小鼠 Igf1r（147370），将其沿着神经元轴突转运。因此，Kif1b -/- 小鼠神经元轴突的 Igf1r 表面表达减少，Igf1 受损（147440），这与轴突伸长受损相关。

▼ 分子遗传学

腓骨肌萎缩症 2A1 型

在患有 2A1 型腓骨肌萎缩症（CMT2A1; 118210） 的家庭的所有受影响成员中，Zhao 等人（2001） 发现了 KIF1B 基因中的功能丧失突变（605995.0001）。

德鲁等人（2015） 报道了一个家庭（S 家庭），其中 2 个姐妹和一个表兄弟患有足部肌肉无力和中度远端感觉丧失以及 KIF1B 基因杂合突变（c.4073T-C，NM_15074.3）。未受影响的母亲也携带该突变，家庭中所有受影响的和非渗透性携带者个体也可进行检测。尚无其他家庭成员的详细临床信息和 DNA 样本。作者得出的结论是，该变异的致病性值得怀疑。

Xu 等人在 2 个患有 CMT2A1 的无关家庭的受影响成员中（2018） 发现了 KIF1B 基因中的杂合错义突变（Y1087C; 605995.0006）。通过外显子组测序发现的突变与其中一个家族的疾病分离。小鼠细胞的体外功能表达研究表明，该突变降低了与 Igf1r 的结合能力，并损害了 Kif1b 将 Igf1r 转运至轴突的能力。该变体无法弥补 Kif1b 缺失小鼠原代海马神经元中轴突生长的缺陷，这与致病作用一致。

在癌症中的作用

Schlisio 等人在 1 个髓母细胞瘤（155255）、3 个神经母细胞瘤（NBLST1；256700） 和 2 个嗜铬细胞瘤（171300） 肿瘤样本中（2008） 在 KIF1B 基因中发现了 6 种不同的错义突变。3 个肿瘤中野生型等位基因缺失，3 个肿瘤保留，其中 1 个肿瘤中突变等位基因低水平扩增。在获得相应患者相应种系 DNA 样本的 4 例病例中，也存在突变（605995.0002-605995.0005）。原代大鼠交感神经元的功能研究表明，与野生型相比，所有 KIF1B 变体对细胞凋亡的诱导均受到损害。

关联待确认

有关 KIF1B 基因变异与多发性硬化症之间可能关联的讨论，请参阅 MS4（612596）。

▼ 动物模型

赵等人（2001） 通过基因打靶产生了 Kif1b 敲除小鼠。Kif1b 基因敲除小鼠因神经系统缺陷而在出生时因呼吸暂停而死亡。培养物中敲除神经元的死亡可以通过 Kif1b-β 同种型的表达来挽救。Kif1b 杂合子在转移突触小泡前体方面存在缺陷，并且患有类似于人类神经病的进行性肌肉无力。

莱昂斯等人（2009） 发现斑马鱼 Kif1b 基因中存在一个突变，该突变破坏了中枢神经系统（CNS） 中 Mbp（159430） mRNA 的定位以及周围神经系统（PNS） 中后侧线神经的生长。他们使用反义吗啉代寡核苷酸来阻断单个 Kif1b 同工型的翻译，发现该表型是由于 Kif1b-β 而不是 Kif1b-α 的丢失造成的，尽管突变发生在两种同工型共享的共同区域。对斑马鱼突变体的检查表明，Kif1b 需要将髓磷脂 mRNA 定位到少突胶质细胞突起，以在轴突周围形成正确数量的髓磷脂，并防止髓磷脂样膜的异位产生。CNS 和 PNS 中某些轴突的发育也需要正常的 Kif1b 功能。

▼ 等位基因变异体（6 个选定示例）：.

0001 Charcot-MARIE-TOOTH 病，轴突，2A1
KIF1B 型，GLN98LEU
Saito 等人报道，在患有常染色体显性夏科-马里-图思病 2A1 型（CMT2A1；118210）的日本家族（家族 694）的所有受影响个体中（1997），赵等人（2001） 在 KIF1B 基因中发现了 A 到 T 的颠换，导致 gln98 到 leu（Q98L） 的取代。在 95 名健康、无血缘关系的日本对照组中未发现 Q98L 突变。该突变发生在 P 环的中间，即共有的 ATP 结合位点，预计会破坏这种机械化学酶的功能。赵等人（2001） 测试了带有 Q98L 突变的重组小鼠 Kif1b 的运动活性。突变蛋白中微管激活的 ATP 周转率降低。此外，Q98L突变蛋白保留并聚集在核周区域，而野生型Kif1b蛋白则聚集在细胞外周。这些数据表明 Q98L 突变导致运动活动功能丧失。

.0002 神经母细胞瘤，对 1
KIF1B、GLU656VAL 的 易感性
在神经母细胞瘤（256700） 肿瘤样本和相应患者的种系 DNA 中，Schlisio 等人（2008） 发现 KIF1B 基因的外显子 20 存在 AT 颠换，导致 glu646 替换为 val（E646V）。肿瘤样本中野生型等位基因缺失，并且存在 MYCN（164840） 扩增。

.0003 神经母细胞瘤，对 1
KIF1B、THR827ILE 的 易感性
在神经母细胞瘤（256700） 肿瘤样本和相应患者的种系 DNA 中，Schlisio 等人（2008） 在 KIF1B 基因的外显子 24 中发现了一个 CT 转换，导致 thr827 到 ile（T827I） 的取代。野生型等位基因保留在肿瘤样本中；不存在 MYCN（164840） 的扩增，但检测到突变等位基因的低水平（2 倍）扩增。

.0004 神经母细胞瘤，对 1
KIF1B、PRO1217SER 的 易感性
在神经母细胞瘤（256700） 肿瘤样本和相应患者的种系 DNA 中，Schlisio 等人（2008） 鉴定了 KIF1B 基因外显子 33 中的 CT 转变，导致 pro1217 到 Ser（P1217S） 的取代。肿瘤样本中野生型等位基因缺失，并且不存在 MYCN（164840） 扩增。

.0005 嗜铬细胞瘤神经
母细胞瘤，易感性，1，包括
KIF1B、SER1481ASN
Schlisio 等人在嗜铬细胞瘤（171300） 肿瘤样本和相应患者的种系 DNA 中（2008） 在 KIF1B 基因的外显子 41 中发现了 4442G-A 转变，导致 ser1481 到 asn（S1481N） 的取代。野生型等位基因保留在肿瘤样品中。先证者是一名 28 岁女性，在 17 个月大时出现神经母细胞瘤（256700），成年后发展为成熟神经节神经瘤和双侧嗜铬细胞瘤。她的祖父携带突变型 S1481N 等位基因，并患有双侧嗜铬细胞瘤。体外功能表达研究表明，与野生型 KIF1B 相比，突变蛋白缺乏响应生长因子撤除而诱导交感神经前体细胞凋亡的能力。

叶等人（2008） 报告了 Schlisio 等人报告的家庭的进一步分析（2008）。先证者患上了平滑肌肉瘤，她的父亲也携带 S1481N 突变，患上了肺腺癌（211980）。肿瘤组织分析显示，所有 4 个神经嵴肿瘤和平滑肌肉瘤均保留了两个 KIF1B 等位基因，并且未显示杂合性丢失（LOH），这与单倍体不足机制一致。叶等人（2008） 假设平滑肌肉瘤可能继发于先证者童年时期接受的神经母细胞瘤治疗。相比之下，大约 45% 的肺肿瘤细胞在该位点显示 LOH，这表明基因剂量在这种非神经肿瘤的发展中可能发挥作用。

.0006 腓骨肌萎缩症，轴突，2A1 型
KIF1B，TYR1087CYS
Xu 等人在患有 2A1 型常染色体显性夏科-马里-图思病（CMT2A1; 118210） 的 2 个不相关家族的受影响成员中（2018） 鉴定了 KIF1B 基因中的杂合 c.3260A-G 转变，导致 IGF1R 结合域中的 tyr1087 至 cys（Y1087C） 取代。通过外显子组测序发现的突变与其中一个家族的疾病分离。该变体在千人基因组计划数据库中的频率为 0.0395。小鼠细胞的体外功能表达研究表明，该突变降低了与 Igf1r 的结合能力，并损害了 Kif1b 将 Igf1r 转运至轴突的能力。该变体无法弥补 Kif1b 缺失小鼠原代海马神经元中轴突生长的缺陷，这与致病作用一致。