先天性角化不良，常染色体显性 6； DKCA6

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▼ 说明

先天性角化不良是一种由端粒维护缺陷引起的多系统疾病。 特征多种多样，包括骨髓衰竭、指甲发育不良、口腔白斑和癌症风险增加（Kocak 等人的总结，2014）。

有关先天性角化不良遗传异质性的讨论，请参阅 DKCA1（127550）。

▼ 临床特征

郭等人（2014） 报道了一个白人家庭，其后 3 代中有 3 名妇女患有进行性骨髓衰竭。 这位 18 岁的先证者在 8 岁时出现进行性全血细胞减少症和严重的再生障碍性贫血，并变得依赖输血。 她 33 岁的母亲患有轻度无症状骨髓衰竭，伴有骨髓细胞减少。 外祖母55岁时被诊断出患有再生障碍性贫血和口腔癌； 她去世时享年 61 岁。实验室研究表明，所有人的端粒都缩短了。 没有一个有额外的功能。

先天性角化不良 7，常染色体隐性遗传

科卡克等人（2014） 报道了一名妊娠 29 周出生的男婴，患有宫内生长迟缓。 他是同卵双胞胎之一。 另一对双胞胎在 4 个月大时死于百日咳感染并发症。 在生命的第一年，先证者被发现有发育迟缓、小头畸形、口腔白斑、指甲营养不良、食管狭窄和小脑发育不全。 三岁时，他出现了进行性骨髓衰竭，需要进行造血干细胞移植。 实验室研究显示端粒极其缩短（长度远小于第一个百分位）。 先证者的姐姐没有 DKC 的临床特征，但端粒很短。 父母双方都很健康，但父亲的端粒很短、头发过早变白、牙齿有轻微异常。

▼ 遗传

郭等人报道的 DKCA6 在家庭中的遗传模式（2014） 与常染色体显性遗传一致。

Kocak 等人报道的 DKCB7 在家族中的遗传模式（2014） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在患有 DKCA6 的家庭的 3 个后代的 3 名女性成员中，Guo 等人（2014） 鉴定出 ACD 基因中杂合的框内 3-bp 缺失（K170del; 609377.0001）。 该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。 Lys170 定位于 TPP1 蛋白（由 ACD 基因编码）的表面，称为 TEL 补丁，已知对于与端粒酶的结合至关重要（参见 602322）。 将突变蛋白转染到 293T 细胞中表明，它与野生型类似，正确定位到端粒上，但无法将端粒酶募集到端粒上。 研究结果表明，TPP1 的这种缺陷使得端粒酶无法在发育和造血过程中维持端粒，导致端粒短和进行性骨髓衰竭。

先天性角化不良 7，常染色体隐性遗传

Kocak 等人在患有 DKCB7 的男孩中（2014） 鉴定了 ACD 基因中的复合杂合突变：K170del 和 P491T（609377.0002）。 这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。 患者的父亲和妹妹端粒较短，为 K170del 突变杂合子； 患者的母亲没有受到影响，她是错义突变的杂合子。 HeLa 细胞的体外功能表达测定表明，与野生型相比，K170del 突变体会损害端粒酶向端粒的募集，并降低端粒酶的酶促持续性。 P491T 突变体有效地与端粒酶（TR; 602322） 的 RNA 成分共定位在端粒上，并且不会干扰端粒酶与 TPP1（由 ACD 编码）或持续合成能力的相互作用，但它确实导致 TIN2（604319） 关联适度（2 倍）减少。 科卡克等人（2014） 的结论是，与 K170del 突变相比，P491T 突变的有害影响较小。