脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 4； SCAR4

脊髓小脑性共济失调伴扫视干扰；SCASI
脊髓小脑性共济失调 24，前；SCA24，前

▼ 描述

SCAR4 是一种常染色体隐性遗传性神经系统疾病，其特征是运动异常。大多数患者有共济失调步态，伴有下肢痉挛和反射亢进，导致行走困难。发病年龄差异很大：有些在儿童早期发病，伴有行走延迟，而另一些则在成年后出现步态困难。其他特征可能包括构音障碍、动眼神经异常、远端感觉障碍、肌张力障碍、舞蹈症、肌张力低下、锥体征和脑成像小脑萎缩。这种疾病是缓慢进展的。一些儿童期发病的患者可能存在整体发育迟缓并伴有轻度智力障碍（Seong 等人，2018 年总结）。

▼ 临床特征

Swartz 等人（2002）报道了一个斯洛文尼亚血统的家庭，其中 14 名同胞中有 5 名从 30 岁开始出现进行性共济失调，伴有步态不稳和阅读困难。所有患者最终均表现出步态、躯干和肢体共济失调，以及锥体束体征，伴有反射和足底伸肌反应增强。还存在肌阵挛性抽搐、肌束颤动、关节位置感受损、小脑构音障碍和轻度高弓足。眼球运动也受到显着干扰，每次目光移动都会引起高速水平宏观扫视振荡。遗传模式似乎是常染色体隐性遗传。

Swartz 等人对同一家庭进行了随访（2003）报道称，受影响个体的脚和小腿的所有感觉模式，包括振动、关节位置、热和疼痛，都受到损害。肢体共济失调和构音障碍呈进行性发展，所有受影响的成员在 49 至 56 岁时都需要助行器。神经传导研究显示所有 5 名受影响个体均患有轻度至中度轴突感觉神经性周围神经病变。MRI 显示轻度小脑萎缩，累及背蚓部。受影响的个体表现出水平扫视过度、大扫视振荡和较大扫视速度增加；其他眼球运动正常。斯沃茨等人（2003）假设轴突传导减慢可以解释感觉运动神经病和扫视障碍，

宋等人（2018）报告了 Swartz 等人报告的家庭的后续情况（2002, 2003）（UM1 家族）并报道了来自一个不相关的德国家庭（LUB1 家族）的 2 名姐妹患有这种疾病。他们还报告了另外 5 名无关的 SCAR4 患者，这些患者是通过国际合作研究发现的。大多数患者是成年人，但 5 例散发病例中有 2 例为 2 岁和 6 岁。2个家庭成员中，1例散发病例在20岁至40岁之间出现步态共济失调或痉挛，而4例散发病例在5岁之前出现行走迟缓和步态困难。所有患者均出现步态困难，要么共济失调步态，要么下肢痉挛，并且许多成年人需要坐轮椅。其他共同特征包括金字塔标志，下肢无力和/或萎缩、反射亢进、足底伸肌反应、构音障碍和动眼功能障碍（伴有扫视追踪或扫视振荡、眼跳过度和眼球震颤）。大约一半的患者在脑部影像学检查中出现小脑萎缩，大约一半的患者出现远端感觉障碍，其中 2 名患者有轴突周围神经病变的电生理学证据。除 2 名无血缘关系的儿童患有整体发育迟缓（表现为行走迟缓或缺失、轻度智力障碍和言语迟缓）外，所有儿童均具有正常认知能力。大约一半的患者有远端感觉障碍，其中 2 名患者有轴突周围神经病变的电生理学证据。除 2 名无血缘关系的儿童患有整体发育迟缓（表现为行走迟缓或缺失、轻度智力障碍和言语迟缓）外，所有儿童均具有正常认知能力。大约一半的患者有远端感觉障碍，其中 2 名患者有轴突周围神经病变的电生理学证据。除 2 名无血缘关系的儿童患有整体发育迟缓（表现为行走迟缓或缺失、轻度智力障碍和言语迟缓）外，所有儿童均具有正常认知能力。

高蒂尔等人（2018）报道了来自 5 个不相关家庭的 7 名患者患有缓慢进展的神经系统疾病，且在 12 岁之前发病。截至报告发布时，4 名患者为成人，3 名患者为儿童。这些患者来自不同国家，包括法裔加拿大人、埃及人、欧洲人和意大利人。就诊时的常见特征包括轴向肌张力低下、步态不稳定、频繁跌倒、发育迟缓和轻度智力障碍。进行性痉挛性共济失调和肌张力障碍在成年后变得明显。1 个家庭（家庭 4）中的 2 名同胞的表型略有不同，运动和认知发育正常，静息和动作性震颤，随后出现锥体征、肌张力障碍、反射亢进和不同程度的痉挛。来自 3 个家庭的 4 名患者的脑成像显示基底神经节 T2 加权信号异常。家族 4 的脑部成像显示更多弥漫性白质异常。受影响最严重的 2 名个体（家庭 3 和家庭 5）是儿童，在出生后不久就出现症状，并表现出整体发育迟缓，包括小头畸形、肌张力低下、肌张力障碍、舞蹈症和癫痫发作。其中一名患者在 3 岁时无法行走。

▼ 遗传

Swartz等人报道的SCAR4在家族中的遗传模式（2002）与常染色体隐性遗传一致。

▼

通过对一个患有脊髓小脑性共济失调和扫视入侵的斯洛文尼亚家族进行全基因组连锁分析，Burmeister 等人（2002）在染色体 1p36 上确定了一个候选基因座（最大 lod 得分为 3.03）。30-cM（13-Mb）非重组区域两侧是标记 D1S468 和 D1S507。

▼ 分子遗传学

Seong 等人在 2 个不相关的 SCAR4 家族（UM1 和 LUB1）的受影响成员中（2018）鉴定出 VPS13D 基因中的复合杂合突变（608877.0001-608877.0004）。通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现第一家族（UM1）的突变，并通过桑格测序证实；Swartz 等人之前曾报道过这个家族（2002）。全外显子组测序也发现了第二个家族的突变。共享全外显子组数据的国际合作研究发现了另外 5 名散发该疾病的患者，他们的 VPS13D 基因存在双等位基因突变。所有突变均通过桑格测序证实。除 2 名患者外，所有患者均为错义和功能丧失突变的复合杂合子；两名患有可能导致功能丧失的双等位基因突变的患者患有更严重的疾病且发病较早。与对照组相比，来自 UM1 家族的成纤维细胞表现出异常的线粒体形态，具有大量核周球形或环形物体，并且线粒体分支减少，而来自 LUB1 家族的成纤维细胞与对照组相比，显示出线粒体分支减少和 ATP 产生减少。没有进行变体的功能研究。与对照组相比，具有大量核周球形或甜甜圈状物体并且线粒体分支减少，而来自 LUB1 家族的成纤维细胞与对照组相比显示出线粒体分支减少和 ATP 产生减少。没有进行变体的功能研究。与对照组相比，具有大量核周球形或甜甜圈状物体并且线粒体分支减少，而来自 LUB1 家族的成纤维细胞与对照组相比显示出线粒体分支减少和 ATP 产生减少。没有进行变体的功能研究。

Gauthier 等人在来自 5 个不同种族血统的无关家庭的 7 名 SCAR4 患者中（2018）鉴定了 VPS13D 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 608877.0005-608877.0007）。这些家庭是通过 GeneMatcher 合作项目收集的。所有突变均通过外显子组测序发现，并通过桑格测序证实与家族中的疾病分离。3个家族的受影响成员是功能丧失和错义突变的复合杂合子，而2个家族的受影响成员是2个错义突变的纯合子或复合杂合子。未进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但 1 名患者的肌肉活检显示线粒体异常。高蒂尔等人（2018）假设了功能丧失的发病机制。

▼ 动物模型

Seong 等人（2018）指出，果蝇和小鼠中 Vps13d 基因同源物的完全敲低会导致胚胎致死。Vps13d-null 果蝇线粒体形态异常。果蝇运动神经元中该基因的特异性敲低导致球形线粒体增大，神经元内线粒体网络的复杂性丧失，以及节段神经和神经肌肉接头突触周围轴突中线粒体分布的损害。作者指出，这些发现可能代表线粒体裂变和融合的缺陷。