加洛韦-莫瓦特综合征 4; GAMOS4

Galloway-Mowat 综合征是一种肾神经系统疾病，其特征是与小头畸形、脑回异常和精神运动发育迟缓相关的早发性肾病综合征。 大多数患者具有畸形的面部特征，通常包括距离过远、耳朵异常和小颌畸形。 其他特征，例如蜘蛛指和视力障碍，则变化更大。 大多数患者在生命的最初几年死亡（Braun 等人的总结，2017）。

有关 GAMOS 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 GAMOS1（251300）。

▼ 临床特征

布劳恩等人（2017）报道了来自3个无关近亲家庭的4名GAMOS4患者。 这些家庭具有欧洲/南非/印度血统（家庭B77）、泰国血统（患者N2984）和摩洛哥血统（患者N2194）。 所有患者在出生第一年均出现伴有蛋白尿的肾病综合征，随后不久出现终末期肾病，导致 3 岁时死亡。 2 名同胞的肾活检显示局灶节段性肾小球硬化症（FSGS） 和弥漫性系膜硬化症（DMS）。 神经系统特征包括原发性小头畸形、发育迟缓伴言语迟缓、癫痫发作、肌张力低下和痉挛。 脑成像显示多种异常，如多小脑回、髓鞘形成不良、脑萎缩和小脑发育不全。 大多数患者有畸形的面部特征，包括大耳朵和距离过远。 一名患者身材矮小，手指呈锥形，进食困难，皮肤色素异常，而另一名患者则有视力受损的证据。

▼ 遗传

Braun 等人报道的 GAMOS4 在家族中的遗传模式（2017） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Braun 等人在来自 3 个不相关家庭的 4 名 GAMOS4 患者中（2017） 鉴定了 TP53RK 基因中的纯合或复合杂合突变（608679.0001-608679.0004）。 这些突变是在 OSGEP（610107） 基因突变被鉴定后，通过全外显子组测序和 KEOPS 复合体基因成员（TP53RK 是其中之一）的高通量外显子测序发现的。 这些突变无法通过 shRNA 介导的 TP53RK 敲低来挽救人类足细胞的增殖缺陷，这表明已确定的人类疾病等位基因损害了蛋白质功能。 B77 家族（608679.0001 和 608679.0002）中发现的两种突变都消除了 TP53RK 和 TPRKB（608680） 之间的分子相互作用。 在人足细胞中使用 shRNA 敲低 TP53RK 导致新生蛋白合成受到抑制，细胞增殖减少，内质网（ER） 应激激活未折叠蛋白反应，ER 相关蛋白酶体降解系统上调，以及与 DNA 损伤反应（DDR） 激活相关的细胞凋亡增加。 TP53RK 的敲低还破坏了人足细胞中板下肌节蛋白网络的形成并减少了足细胞迁移。 布劳恩等人（2017） 的结论是，TP53RK 突变会损害 KEOPS 复合体的规范和非规范功能，导致多种潜在的致病机制，包括翻译减弱、DDR 信号传导激活、细胞凋亡增加和肌节蛋白调节缺陷，这将对神经元和足细胞产生重大影响。 GAMOS4 家族是 91 个 GAMOS 家族的一部分，这些家族接受了基因研究：还鉴定了 KEOPS 复合体的其他 3 个基因（LAGE3、300060；OSGEP 和 TPRKB）的突变； 在总共32个GAMOS家族中发现了这4个基因的突变。

▼ 动物模型

布劳恩等人（2017） 发现，与野生型胚胎相比，CRISPR/Cas9 介导的 Tp53rk 基因敲除导致小鼠头部尺寸更小，大脑皮层长度、皮层-中脑中线长度和皮层宽度更短，尽管与对照的差异并不显着。