钙激活核苷酸酶 1; CANT1

可溶性钙激活核苷酸酶 1；SCAN1

HGNC 批准的基因符号：CANT1

细胞遗传学位置：17q25.3 基因组坐标（GRCh38）：17:78,991,715-79,009,792（来自 NCBI）

▼ 描述

钙激活核苷酸酶-1（EC 3.6.1.6）是一种细胞外蛋白，具有核苷酸三磷酸酶和二磷酸酶的功能（Smith 等，2002）。

▼ 克隆与表达

通过在人类 EST 数据库中搜索与臭虫 Cimex lectularius 和其他吸血节肢动物的唾液腺苷三磷酸双磷酸酶（参见 601752）相似的序列，Smith 等人（2002）识别出 CANT1，他们将其称为 SCAN1。推导的 371 个氨基酸的蛋白质具有 N 端信号肽，预测的 333 个氨基酸的成熟蛋白质的计算分子量为 37.2 kD。它有几个假定的磷酸化位点、一个 N-糖基化位点和一个酪氨酸硫酸化位点。RNA点印迹分析检测到睾丸中SCAN1表达最高，其次是前列腺、胎盘和小肠。在肺、胃、唾液腺、结肠、脾、胸腺和气管中检测到较低的表达，并且在检查的其他组织中检测到很少或没有表达。

▼ 基因结构

Smith 等人（2002）确定 CANT1 基因包含 6 个外显子，跨度超过 19 kb。

▼

通过基因组序列分析进行绘图，Smith 等人（2002）将 CANT1 基因定位到染色体 17q25.3。

▼ 基因功能

使用转染的 COS-1 细胞，Smith 等人（2002）表明，人类 SCAN1 被分泌，并分别表现出针对 ADP 和 ATP 的钙依赖性二磷酸酶和三磷酸酶活性。它不使用镁作为辅助因子。SCAN1 对 UDP、GDP 和 UTP 显示出最高的活性，并且不会水解 AMP、GMP 或 4-硝基苯酚磷酸盐。SCAN1 在较宽的 pH 范围内表现出活性，最佳活性在 pH 6.2 至 7.2 之间。

尼松等人（2012）研究了 Desbuquois 发育不良（DBQD; 251450）患者成纤维细胞中突变的 CANT1 基因的蛋白聚糖合成，发现在 β-D-木糖苷存在下，GAG 合成显着减少，表明 CANT1 在蛋白聚糖代谢中发挥作用。

▼ 分子遗传学

Desbuquois 发育不良 1 和 Desbuquois 发育不良 Kim 变体

Huber 等人在来自 9 个患有 Desbuquois 发育不良-1（DBQD1; 251450）家庭的 10 名受影响儿童中（2009）在纯合或复合杂合状态的 CANT1 基因（613165.0001-613165.0007）中鉴定出 7 个不同的突变，包括 3 个错义突变和 4 个截短突变。所有错义突变均位于 NCR7 编码区，该区域在相关腺苷三磷酸双磷酸酶中高度保守，其中 2 个（在 9 个家族中的 5 个家族中鉴定出）在第 300 位取代了精氨酸。该氨基酸属于带正电和负电残基的五联体（asp114、lys394、glu365、arg300 和 glu284），组成了 4 个盐桥网络，涉及CANT1 的催化位点。arg300 的直接诱变已被证明会破坏盐桥中的静电相互作用，导致酶活性降低，而不会改变钙结合或产生构象变化（Dai 等人，2004）。胡贝尔等人（2009）指出，CANT1 是第一个被发现在软骨内骨化过程中发挥关键作用的核苷酸酶。

法登等人（2010）在一名患有 Desbuquois 发育不良的沙特阿拉伯近亲父母出生的男婴中发现了 CANT1 基因（613165.0008）的纯合截短突变。

古一等人（2011）在 7 个 DBQD1 家庭的受影响成员中鉴定出 CANT1 基因纯合或复合杂合突变（参见例如 613165.0011-613165.0014），其中包括 1 名患有“1 型”DBQD 的胎儿（Baynam 等，2010）、1 名患有“2 型”DBQD 的儿童和 5 名患有“Kim 变异”的患者，” Kim 等人描述了其中 4 个（2010）。所有携带 Kim 变异的患者至少有一个等位基因存在 V226M 突变（613165.0013）。研究结果表明，该疾病的所有 3 种变异都代表了由 CANT1 基因突变引起的表型谱。这些突变包括 3 个无义突变和 5 个错义突变，导致酶功能丧失。没有明显的基因型/表型相关性。古一等人。

尼松等人（2012）对 38 名 DBQD 患者（6 名 1 型患者、1 名 Kim 变异患者和 31 名“2 型”患者）的 CANT1 和 CHST3（603799）基因的外显子和外显子-内含子边界进行了直接测序，并鉴定了 8 个不同的 CANT1 突变，其中 5 个是新的。在所有 6 名 1 型患者和 1 名 Kim 变异患者中均发现了错义和无义突变；在 1 名非典型“2 型”患者（患者 8）中发现剪接位点突变（-342+1G-A；613165.0015），该患者没有副中心，但有严重的手指脱位、骨骺指间异常和拇指指趾化。为了分析内含子剪接位点突变的影响，Nizon 等人（2012）对从患者白细胞中提取的 RNA 进行了 CANT1 cDNA 分析，并通过 RT-PCR 没有发现产物，支持由于 5-prime UTR 剪接位点改变而导致 CANT1 mRNA 转录缺失。在一名诊断为“2 型 DBQD”的患者中发现了 CHST3 基因突变；然而，在患有关节脱位的 SED 患者（143095）中也发现了 CHST3 的相同突变（L259P; 603799.0002），Nizon 等人（2012）注意到这两种疾病之间的表型重叠。

Byrne 等人发现，土耳其近亲父母所生的 2 名兄弟，长骨较短，干骺端增宽，多处关节脱位（2020）鉴定了 CANT1 基因错义突变的纯合性（E215K; 613165.0017）。该变异随着家族中的疾病而分离，并被证明具有功能丧失效应。

多发性骨骺发育不良 7

Balasubramanian 等人的 2 名拉丁裔兄弟患有多发性骨骺发育不良（EDM7; 617719）（2017）鉴定了 CANT1 基因（I171F; 613165.0016）中的错义突变的纯合性，该突变与家族中的疾病分离，并且在公共变异数据库中未发现。对另外 4 例未解决的 EDM 病例中的 CANT1 基因进行测序，发现 1 名拉丁裔患者具有 V226M 突变（613165.0013）纯合子，此前曾在日本和韩国患者中报道过这种突变，其具有 DBQD Kim 变异，主要处于复合杂合状态。巴拉苏布拉曼尼安等人（2017）指出，虽然 EDM 患者的影像学特征显示出与 DBQD 一些重叠的特征，但总体表型较温和，并且与 DBQD 明显不同。

▼ 等位基因变异体（17 个选定示例）：

.0001 DESBUQUOIS 发育不良 1
CANT1，2,703-BP DEL
在一名来自斯里兰卡近亲家庭的 Desbuquois 发育不良-1（DBQD1；251450）患者中，Huber 等人（2009）鉴定了包含 CANT1 基因的 5-prime UTR 和外显子 1 的 2,703 个碱基对的大量缺失的纯合性。210 条对照染色体中未发现该突变。

.0002 DESBUQUOIS 发育不良 1
CANT1，1-BP DEL，734C
在一名来自土耳其近亲家庭的 Desbuquois 发育不良-1（DBQD1；251450）患者中，Huber 等人（2009）鉴定了 CANT1 基因外显子 3 中 1 bp 缺失（734delC）的纯合性，导致移码（Pro245ArgfsTer3）。210 条对照染色体中未发现该突变。

.0003 DESBUQUOIS 发育不良 1
CANT1，ARG300CYS Huber 等
人在 3 名 Desbuquois 发育不良-1（DBQD1；251450）患者中，其中 2 名来自土耳其近亲家庭，1 名来自伊朗近亲家庭（2009）鉴定了 CANT1 基因外显子 4 中 898C-T 转换的纯合性，导致 arg300 到 cys（R300C）取代。Arg300 是位于 NCR7 编码区的保守氨基酸。210 条对照染色体中未发现该突变。

.0004 DEBUQUOIS 发育不良 1
CANT1，ARG300HIS
在 2 名 Desbuquois 发育不良-1（DBQD1；251450）患者中，1 名来自法国的近亲家庭，1 名来自阿拉伯联合酋长国的近亲家庭，Huber 等人（2009）鉴定了 CANT1 基因外显子 4 中 899G-A 转变的纯合性，导致 arg300 到 his（R300H）取代。Arg300 是位于 NCR7 编码区的保守氨基酸。210 条对照染色体中未发现该突变。

.0005 DEBUQUOIS 发育不良 1
CANT1、5-BP INS、NT907
在一名来自摩洛哥近亲家庭的 Desbuquois 发育不良-1（DBQD1；251450）患者中，Huber 等人（2009）鉴定了 CANT1 基因外显子 4 中 5 bp 插入（907_911insGCGCC）的纯合性，导致移码（Ser303AlafsTer20）。210 条对照染色体中未发现该突变。

.0006 DESBUQUOIS 发育不良 1
CANT1、TRP125TER
在 2 名来自巴西的 Desbuquois 发育不良-1（DBQD1; 251450）相关患者中，Huber 等人（2009）描述了 CANT1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 2 中的 374G-A 转变导致 trp125 至 ter（W125X）取代，外显子 4 中的 896C-T 转变导致 pro299 至 leu（P299L）取代。错义突变发生在保守的NCR7编码区。210 条对照染色体中均未发现突变。

.0007 DESBUQUOIS 发育不良 1
CANT1，PRO299LEU
用于讨论 Huber 等人在 Desbuquois 发育不良-1（DBQD1；251450）患者的复合杂合状态下发现的 CANT1 基因中的 pro299 到 leu（P299L）突变（2009），参见 613165.0006。

.0008 DESBUQUOIS 发育不良 1
CANT1，5-BP DUP，893GCCGC
Faden 等人在沙特阿拉伯近亲父母出生的一名患有 Desbuquois 发育不良-1（DBQD1; 251450）的男性婴儿中（2010）在 CANT1 基因的外显子 4 中发现了纯合 5 bp 重复（893_894insGCCGC），导致密码子 325 处的蛋白质发生移码和提前终止。该患者患有小肢畸形、严重生长迟缓、马蹄内翻足、畸形面部特征、张力减退、短颈、乳头间距过大和腹部突出。X光片显示典型的手部表现，有两个多余的骨化中心和指骨脱位，椎体有冠状裂，小转子有刺状突出。他还患有双侧先天性青光眼。三个年长的兄弟姐妹在新生儿期死于类似的疾病。

.0009 DESBUQUOIS 发育不良 1
CANT1，1-BP INS，228C
在患有严重 Desbuquois 发育不良-1（DBQD1；251450）的德国胎儿中，Laccone 等人（2011）在 CANT1 基因的外显子 2 中发现了纯合 1-bp 插入（228insC），导致移码和提前终止。另一个患有该疾病的不相关德国胎儿是 228insC 突变和外显子 2 中另一个移码突变的复合杂合子（277_278delCT; 613165.0010）。预计这两种突变都会导致无义介导的 mRNA 衰变，并导致蛋白质功能完全丧失。单倍型分析表明 228insC 突变具有创始人效应。200 条对照染色体中均未发现突变。

古一等人（2011）在患有严重 DBQD1 的澳大利亚白种人 19 周胎儿中鉴定了 228insC 突变和 leu224 到 pro（L224P; 613165.0011）的复合杂合性，该胎儿先前由 Baynam 等人报道（2010）。

.0010 DESBUQUOIS 发育不良 1
CANT1, 2-BP DEL, 277CT
用于讨论 Laccone 等人在患有严重 Desbuquois 发育不良-1（DBQD1; 251450）的胎儿中以复合杂合状态发现的 CANT1 基因（277_278delCT）中的 2-bp 缺失（2011），参见 613165.0009。

.0011 DESBUQUOIS 发育不良 1
CANT1，LEU224PRO
一名澳大利亚白种人 19 周大胎儿患有严重产前 Desbuquois 发育不良-1（DBQD1；251450），Baynam 等人先前报道（2010），Furuichi 等人（2011）鉴定了 CANT1 基因中 2 个突变的复合杂合性：671T-C 转变导致高度保守残基处的 leu224 到 pro（L224P）取代，以及 1 bp 插入（228insC; 613165.0009）。COS-7 细胞的体外功能表达研究显示突变型 L224P 蛋白的水平降低，表明不稳定性。与野生型相比，突变型 L224P 蛋白还表现出酶活性降低，这与功能丧失一致。

.0012 DESBUQUOIS 发育不良 1
CANT1，TRP125CYS
在一名土耳其患者中，近亲出生，患有 Desbuquois 发育不良-1（DBQD1；251450），Furuichi 等人（2011）鉴定出 CANT1 基因中的纯合 375G-C 颠换，导致高度保守残基中的 trp125 至 cys（W125C）取代。在 100 个对照中未发现该突变。COS-7细胞的体外功能表达研究表明，突变型W125C蛋白稳定表达并正常分泌，但与野生型相比酶活性降低，与功能丧失一致。患者未显示第二掌骨远端的副骨化中心，并显示出轻微的手部变化。他被诊断出患有“DBQD 2 型”。

.0013 Desbuquois 发育不良 1，KIM 变体
骨骺发育不良，多发，7，包括
CANT1，VAL226MET
Desbuquois 发育不良 1，Kim 变体

Furuichi 等人在一名由近亲父母出生、患有 Desbuquois 发育不良-1 Kim 变体（DBQD1；参见 251450）的日本患者中（2011）鉴定了 CANT1 基因中的纯合 676G-A 转变，导致高度保守的残基中的 val226-to-met（V226M）取代。具有这种表型的另外四名日本或韩国血统患者也携带复合杂合性中的 V226M 取代与 CANT1 基因中的另一种致病性突变（参见例如 613165.0014）。在 754 名日本对照者中的 1 名和 187 名韩国对照者中的 1 名中发现了 V226M 突变。Kim 等人报告了 5 名患者中的 4 名（2010）患有较轻微的疾病。所有人的认知发育均正常，但大多数表现出运动发育迟缓。所有人都身材矮小，多处关节脱位和松弛，尤其影响膝盖。放射学标准包括股骨近端呈“猴子扳手”外观、膝盖骨干骺端发育不良以及腕骨/跗骨年龄提前。放射学研究显示掌骨较短，近端和中指骨正常或稍长，远端指骨较短，导致第二至第四或第五手指的长度几乎相等。没有人有附属骨化中心或拇指异常。大约 15 岁后，X 光片显示腕骨和指间关节出现早熟退行性关节炎。随着年龄的增长，髋关节出现过早退行性骨关节炎。所有患者均患有脊柱后侧凸，伴有椎体终板不规则和椎间盘间隙狭窄；年纪较大的人患上了进行性退行性脊椎病。COS-7细胞体外功能表达研究表明，V226M突变蛋白稳定表达并正常分泌，但与野生型相比酶活性降低。研究结果表明，所谓的 DBQD Kim 变体与 1 型和 2 型 DBQD 具有等位基因。

通过对 Furuichi 等报道的 5 个具有 V226M 突变的家族进行单倍型分析（2011），戴等人（2011）证明了日本和韩国个体中这种突变的创始人效应。突变的年龄估计约为 1,420 年，大约是古坟时代后期。

骨骺发育不良，多发性，7

Balasubramanian 等人在一名患有多发性骨骺发育不良（EDM7; 617719）的拉丁裔女性患者（R01-152A）中（2017）鉴定了 CANT1 基因中 V226M 突变的纯合性。作者表示，虽然 EDM 患者的 X 光片显示出与 DBQD 一些重叠的特征，但总体表型较温和，并且与 DBQD 明显不同。他们指出，之前报道的 1 个具有 DBQD Kim 变体的家族对于 V226M 也是纯合的（Furuichi 等人，2011），但表示用于表型与其 EDM 病例的全面比较的放射学数据尚未发表。

.0014 DESBUQUOIS 发育不良 1，KIM 变体
CANT1，ALA360ASP
在一名患有 Desbuquois 发育不良-1 Kim 变体（DBQD1；参见 251450）的韩国男孩中，Furuichi 等人（2011）鉴定了 CANT1 基因中 2 个突变的复合杂合性：导致 ala360 到 asp（A360D）取代的 1079C-A 颠换，以及 V226M（613165.0013）。COS-7细胞体外功能表达研究表明，V226M突变蛋白在细胞内稳定表达，但不能正常分泌；与野生型相比，它还表现出酶活性降低。

.0015 Desbuquois 发育不良 1
CANT1, -342, GA, +1
在一名非典型 Desbuquois 发育不良（DBQD1; 251450）患者中，没有副中心，但有主要手指脱位、骨骺指间异常和拇指指趾化，Nizon 等人（2012）在 CANT1 基因中鉴定出纯合内含子剪接位点突变（-342+1G-A）。在 200 条对照染色体中未发现该突变。尼松等人（2012）对从白细胞中提取的患者 RNA 进行了 CANT1 cDNA 分析，并通过 RT-PCR 未发现产物，这支持由于 5 素 UTR 剪接位点改变而导致 CANT1 mRNA 转录的缺失。Nizon 等人在他们的文章中（2012）也将此突变指定为-286+AG-A。

.0016 骨骺发育不良，多发，7
CANT1，ILE171PHE
来自拉丁裔血统近亲家庭（R92-280）的 2 名兄弟患有多发性骨骺发育不良（EDM7；617719），Balasubramanian 等人（2017）鉴定了 CANT1 基因中 c.511T-A 颠换（c.511T-A, NM_001159773.1）的纯合性，导致第二个核苷酸保守区域内发生 ile171-to-phe（I171F）取代。未受影响的父母均为杂合突变，在 dbSNP、外显子组测序项目或 ExAC 数据库中未发现该突变。

.0017 DESBUQUOIS 发育不良 1
CANT1，GLU215LYS
Byrne 等人的 2 名兄弟，由近亲土耳其父母所生（家庭 2），长骨短，干骺端增宽，多处关节脱位（DBQD1；251450）（2020）鉴定了 CANT1 基因中 c.643G-A 转换（c.643G-A, NM_138793.3）的纯合性，导致高度保守残基处的 glu215 到 lys（E215K）取代。一名兄弟在 6 个月大时因肺炎导致呼吸功能不全而去世；第二次妊娠在妊娠18周时终止，因为产前超声检查显示与已故兄弟相似的表现。他们未受影响的父母的突变是杂合的，在gnomAD数据库中发现这种突变的次要等位基因频率较低（0.0004%）。