TNF 受体相关因子 3； TRAF3

CD40结合蛋白；CD40BP
LMP1 相关蛋白 1；LAP1
CD40 相关蛋白 1；CAP1
CD40 受体相关因子 1；CRAF1

HGNC 批准的基因符号：TRAF3

细胞遗传学位置：14q32.32 基因组坐标（GRCh38）：14:102,777,448-102,911,499（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

CD40（109535）是肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族的成员。CD40 的短胞质结构域包含与 TNFR1（191190）和 FAS（134637）的保守胞质死亡结构域具有有限同源性的区域。Hu 等人使用以 CD40 胞质结构域为诱饵的酵母 2-杂交测定法（1994）分离出编码一种蛋白质的 B 细胞 cDNA，他们将其称为 CD40 结合蛋白（CD40bp）。预测的 CD40bp 蛋白包含一个环指 DNA 结合基序、一个富含 cys/his 的区域和一个卷曲螺旋结构域。与 TRAF1（601711）和 TRAF2（601895）两种 TNFR2（75-kD TNFR; 191191）结合蛋白一样，CD40bp 也包含 C 端 TRAF 结构域。体外翻译的 CD40bp 的表观分子质量为 64 kD。免疫共沉淀研究表明 CD40bp 与人类 B 细胞中的 CD40 相互作用。胡等人。

佐藤等人孤立地（1995）和程等人（1995）鉴定了 CD40bp，分别将其命名为 CAP1（CD40 相关蛋白-1）和 CRAF1（CD40 受体相关因子 1）。佐藤等人（1995）证明 CAP1 特异性结合 CD40 的细胞质结构域，但不结合 TNFR1、TNFR2 或 FAS 的细胞质结构域。CAP1 的 C 端 TRAF 结构域足以介导与 CD40 的结合和同二聚化。程等人（1995）分离出小鼠和人类 CRAF1 cDNA。预测的 568 个氨基酸的人类蛋白与小鼠 CRAF1 具有 96% 的一致性。这些作者将 TRAF 结构域分为 2 个区域：TRAF-N（更多 N 端卷曲螺旋子结构域）和 TRAF-C（CRAF1 与 CD40 相互作用所必需且充分的）。Cheng 等人认为，编码 CRAF1 整个 TRAF 结构域的截短 cDNA 的过表达抑制了 CD40 介导的 CD23（151445）基因的上调（1995） CRAF1 参与 CD40 信号传导。

▼ Mapping

Gross（2012）根据 TRAF3 序列（GenBank BC075086）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 TRAF3 基因对应到染色体 14q32.32。

▼ 基因功能

Epstein-Barr 病毒潜伏感染膜蛋白 1（LMP1）的细胞质 C 末端对于 B 淋巴细胞生长转化至关重要。LMP1 是一种内在膜蛋白，在非淋巴细胞中具有转化作用，并可能通过组成型激活常见的细胞生长因子受体途径发挥作用。莫西亚洛斯等人（1995）发现 CD40bp，他们称之为 LAP1（LMP1 相关蛋白 1），与 LMP1 C 末端结构域相互作用。LMP1 的表达导致 LAP1 和 TRAF1（EBI6）定位于淋巴母细胞质膜中的 LMP1 簇，并且 LMP1 与细胞提取物中的这些蛋白质发生共免疫沉淀。LAP1 在体外与 CD40 和 LT-β-R（600979）的胞质结构域结合，在体内与 p80（TNFR2）相关。Northern 印迹分析显示 LAP1 表达为全长 2。所有测试组织中都有 8-kb mRNA 和选择性剪接的 1.8-kb mRNA。莫西亚洛斯等人（1995）得出结论，LAP1 与 LMP1 以及与 TNFR 家族成员的细胞质结构域的相互作用证明了该蛋白作为细胞生长或死亡信号通路效应器的核心作用。

达戈斯塔等人（2003）确定小鼠 T3jam（608255）的卷曲螺旋结构域与 Traf3 的异亮氨酸拉链结构域相互作用。T3jam 没有与 Traf 家族的其他成员交往。T3jam 和 Traf3 的共表达将 Traf3 招募到去污剂不溶性部分，并且 T3jam 和 Traf3 协同激活 JNK（601158），但不激活核因子 kappa-B（参见 164011）。

为了从生化角度剖析 Toll 样受体信号传导，Hacker 等人（2006）建立了一个用于分离由二聚接头组装的信号复合物的系统。他们使用 MyD88（602170）作为原型接头，将 TRAF3 鉴定为与 TRAF6（602355）一起招募的 Toll/IL-1 受体信号复合物的新成分。Hacker 等人使用来自 Traf3 和 Traf6 缺陷小鼠的骨髓细胞（2006）证明TRAF3对于I型干扰素和抗炎细胞因子白细胞介素-10（IL10; 124092）的诱导是必需的，但对于促炎细胞因子的表达是可有可无的。事实上，Traf3 缺陷细胞由于 Il10 产生缺陷而过量产生促炎细胞因子。尽管 TRAF3 和 TRAF6 的结构相似，但其功能在很大程度上是不同的。

奥加内斯扬等人（2006）证明缺乏 TRAF3 的细胞在由几种不同的 Toll 样受体激活的 I 型干扰素反应中存在缺陷。此外，他们发现 TRAF3 与 Toll 样受体转换因子 TRIF 和 IRAK1（300283）以及下游 IRF3/7 激酶 TBK1 和 IKK-ε（IKKE 或 IKBKE；605048）相关，表明 TRAF3 是 Toll 样受体转换因子和对 IRF 激活很重要的下游调节激酶之间的关键环节。除了 TLR 刺激之外，Oganesyan 等人（2006）表明，TRAF3 缺陷的成纤维细胞对水泡性口炎病毒直接感染的 I 型干扰素反应存在缺陷，表明 TRAF3 也是不依赖于 TLR 的病毒识别途径的重要组成部分。奥加内斯扬等人。

I 型干扰素的产生是由先天免疫系统的模式识别受体（PRR）触发的关键宿主防御。茅垣等人（2007）证明，DUBA（300713）的减少增强了转染 HEK293 细胞中 PRR 诱导的 I 型干扰素反应，而 DUBA 的异位表达具有相反的效果。DUBA 结合 TRAF3，这是 I 型干扰素反应所必需的衔接蛋白。TRAF3 是一种 E3 泛素连接酶，在共转染测定中优先组装 lys63 连接的多聚泛素链。DUBA 选择性裂解 TRAF3 上 lys63 连接的多聚泛素链，导致其与包含 TBK1 的下游信号复合物解离。DUBA 内的离散泛素相互作用基序是 TRAF3 的有效去泛素化和 I 型干扰素的最佳抑制所必需的。茅垣等人（2007）得出的结论是，他们的数据表明 DUBA 是先天免疫反应的负调节剂。

细胞因子信号传导被认为需要在膜嵌入受体的细胞质片段上组装多组分信号传导复合物，其中受体近端蛋白激酶被激活。松泽等人（2008）报道称，连接后，CD40 形成含有接头分子 TRAF2 和 TRAF3、泛素结合酶 UBC13（UBE2N; 603679）、细胞凋亡蛋白抑制剂-1（CIAP1 或 BIRC2; 601712）和 -2（CIAP2 或 BIRC3; 601721）、IKK-γ（IKBKG; 30）的复合物。 0248）和 MEKK1（MAP3K1; 600982）。MEKK1 和 MAP 激酶级联的复杂组装和激活需要 TRAF2、UBC13 和 IKK-γ。然而，除非复合物在 CIAP1/CIAP2 诱导的 TRAF3 降解时从膜转移到胞质溶胶，否则激酶不会被激活。松泽等人。

胡等人（2013）鉴定出去泛素酶 OTUD7B（611748）是非经典 NF-kappa-B 通路的关键调节因子。小鼠中 OTUD7B 缺陷对经典 NF-kappa-B 激活没有明显影响，但会导致非经典 NF-kappa-B 过度激活。响应非经典 NF-kappa-B 刺激，OTUD7B 结合 TRAF3 并使其去泛素化，从而抑制 TRAF3 蛋白水解并防止异常非经典 NF-kappa-B 激活。因此，OTUD7B 缺陷会导致 B 细胞对抗原过度反应、肠粘膜淋巴滤泡增生，以及宿主针对肠道细菌病原体（啮齿类柠檬酸杆菌）的防御能力提高。胡等人（2013）得出的结论是，他们的研究结果表明 OTUD7B 是信号诱导的非典型 NF-kappa-B 激活的关键调节因子，

单纯疱疹病毒 1（HSV-1）皮膜蛋白 UL36 包含 N 末端去泛素酶（DUB）基序，称为 UL36 泛素特异性蛋白酶（UL36USP）。Wang 等人通过在人胚胎肾细胞中表达 UL36USP（2013）确定了受 HSV-1 感染影响的宿主途径，导致 IFNB（147640）表达受到抑制。UL36USP 抑制仙台病毒（SeV）诱导的 IRF3（603734）二聚化以及 IFNB 的激活和转录。突变分析证实，UL36USP1 的 DUB 活性是阻断 IFNB 产生所必需的。UL36USP 还抑制 RIGI（DDX58; 609631） N 末端或 MAVS（609676）过表达诱导的 IFNB 启动子活性，但不抑制 TBK1、IKKE 或 IRF3 的活性形式。UL36USP 使 TRAF3 去布丁蛋白并阻止 TBK1 的募集。感染缺乏 UL36USP DUB 活性的重组 HSV-1 的细胞比感染野生型 HSV-1 的细胞产生更多的 IFNB。王等人（2013）得出结论，HSV-1 UL36USP 去除 TRAF3 上的多聚泛素链并抵消 IFNB 途径。

Chen 等人使用转染的 HEK293T 细胞（2015）表明，RNF166（617178）的过表达增强了 SeV 感染后 IFNB 启动子的激活。HEK293T 细胞中 RNF166 的敲低抑制了 SeV 感染时的 IFNB 启动子激活、IFNB 转录和 IFNB 分泌。在 HeLa 细胞中敲低 RNF166 也观察到了类似的结果。RNF166 与 TRAF3 和 TRAF6 相互作用，RNF166 的敲除抑制了 SeV 诱导的 TRAF3 和 TRAF6 泛素化。陈等人（2015）提出RNF166通过增强TRAF3和TRAF6的泛素化来正向调节RNA病毒触发的IFNB产生。

▼ 分子遗传学

急性感染引起的（疱疹特异性）脑病，易感性

佩雷斯·德迭戈等人（2010）调查了一名 18 岁法国女性，她在 4 岁时患有单纯疱疹脑炎（HSE）（IIAE5; 614849），并且缺乏 UNC93B1（608204）或 TLR3（603029）基因突变。他们在 TRAF3 基因外显子 4 的第 352 位发现了杂合的 C 到 T 取代，导致非保守性错义变化，arg118 变为 trp（R118W；601896.0001）。她的父母或兄弟中没有发现这种突变，也没有人有 HSE 病史。对患者细胞的 RT-PCR 分析检测到 TRAF3 mRNA 水平正常，但蛋白质印迹分析显示 TRAF3 蛋白水平严重降低。对 TLR3 激动剂的反应性受损，如 NFKB 激活缺陷和 IFNB、IFNL（IL29; 607403）和 IL6（147620）产生不良所表明。野生型和突变型等位基因在细胞系中的表达表明突变体是显性失活的。TRAF3缺陷的成纤维细胞对病毒的I型和III型IFN依赖性控制受损，并且通过TNFR（例如TNFRSF5；109535）途径的反应不足。佩雷斯·德迭戈等人（2010）的结论是，虽然 Traf3 完全缺乏对小鼠来说是新生儿致命的，但 TRAF3 产生和功能的减少会导致 HSE 的易感性，这种情况如果不治疗通常是致命的。

关联待确认

布拉格乔等人（2009）在 57 个华氏巨球蛋白血症（WM；参见 153600）样本中的 3 个（5.3%）中发现了 TRAF3 的双等位基因失活。TRAF3 失活与 NF-kappa-B（NFKB1; 164011）的转录激活相关。此外，24 名 6q 缺失患者中，有 1 名患者的 TNFAIP3（191163）（NF-κ-B 的另一种负调节因子）存在失活体细胞突变。在 38% 的患者中发现了 6q23 号染色体（包括 TNFAIP3 基因）的单等位基因缺失，这表明单倍体不足可能导致 WM 的发生。结果表明，NF-κ-B 通路的突变激活在 WM 的发病机制中发挥作用。

▼ 动物模型

Mikula 等人（2001）报道缺乏Craf1的小鼠在妊娠中期因胎盘和肝脏异常而死亡。肝脏细胞减少，但成肝细胞增殖并未受损。由于细胞凋亡增加，对细胞凋亡刺激（如 Fasl（TNFSF6；134638）/Fas 激活）更敏感，成纤维细胞和造血细胞增殖较差。米库拉等人（2001）得出结论，CRAF1 的基本功能是使用不同于 MEK/ERK（参见 601795）级联的效应器来对抗细胞凋亡。

Chang 等人通过培育缺乏 Traf3 的小鼠，特别是调节性 T（Treg）细胞（2014）表明 Traf3 对于 Treg 细胞的稳态是可有可无的，但对于调节滤泡 Treg（TFR）细胞的生成和生发中心反应至关重要。Treg细胞中缺乏Traf3的小鼠严重抑制了抗原刺激的TFR细胞激活，同时滤泡辅助性T细胞（TFH）的激活失调，生发中心反应增强，IgG亚型高亲和力抗体的产生增加。张等人（2014）得出结论，TRAF3 是介导 Treg 细胞效应功能的信号因子，特别是在体液免疫反应的控制中，并且 TRAF3 参与因 ERK 激活受损而诱导 ICOS（604558）。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：.

0001 脑病，急性，感染诱发（疱疹特异性），易感性，5（1 名患者）
TRAF3，ARG118TRP
Perez de Diego 等人（2010）报道了一名 4 岁时患有单纯疱疹病毒脑炎（IIAE5; 614849）的法国女性患者，她在没有预防的情况下保持健康，并且在 18 岁时对其他传染病（包括其他疱疹病毒家族成员）表现出正常的抵抗力。他们在该患者中发现了 TRAF3 基因外显子 4 中的从头杂合 352C-T 转变，导致 arg118 到 trp（R118W）取代，该患者的 HSE 已成功接受阿昔洛韦治疗 3 周。