ATP 结合框，亚科 G，成员 1； ABCG1

ATP结合框转运蛋白8；ABC8
ABC 转运蛋白 8
白色，果蝇，同源物

HGNC 批准的基因符号：ABCG1

细胞遗传学位置：21q22.3 基因组坐标（GRCh38）：21:42,199,688-42,304,386（来自 NCBI）

▼ 描述

ABCG1 是巨噬细胞胆固醇和磷脂转运的调节剂（Klucken et al., 2000）。

▼ 克隆与表达

在果蝇中，“白色”（W）、“猩红色”（St）和“棕色”（Bw）蛋白是跨膜渗透酶 ATP 结合框（ABC）转运蛋白超家族的成员，参与眼睛色素前体的转运。功能性 ABC 转运蛋白单元包含 2 个核苷酸结合结构域和 2 个疏水结构域。W、Bw 和 St 蛋白各自仅包含 1 个结构域，因此 W 被认为与 St 或 Bw 形成异二聚体以组装功能性转运蛋白。Chen 等人通过外显子捕获来识别人类 21 号染色体上的基因（1996）分离了2个编码与W同源的蛋白质序列的外显子。他们筛选了具有1个外显子的视网膜文库，并分离了对应于人类白色（hW）基因的整个编码区的cDNA。果蝇 W 的蛋白质序列与预测的 674 个氨基酸的 hW 蛋白质序列有 33% 相同。通过对其他 cDNA 进行测序和 RT-PCR，Chen 等人（1996）发现了选择性剪接的证据。Chen 等人使用 Northern blot 分析（1996）发现 hW 在所有测试的组织中都以大约 3 kb 的 mRNA 表达。在一些组织中还发现了更大的条带。

克鲁普等人孤立地（1997）分离出 hW cDNA。序列分析显示，与 W、St 和 Bw 一样，预测的 638 个氨基酸的 hW 蛋白包含一个核苷酸结合结构域，后面跟着一个由 6 个假定的跨膜片段组成的疏水结构域。Croop 等人预测的蛋白质大小（1997）和陈等人（1996）有所不同，因为选择了替代的甲硫氨酸起始密码子。克鲁普等人（1997）报道hW以组织特异性模式表达为多个转录本。他们观察到大脑、脾脏和肺中的表达水平最高。

萨瓦里等人（1996）和克鲁普等人（1997）分离出编码小鼠“白色”基因的 cDNA。Savary 等人将预测的 666 个氨基酸蛋白质命名为 ABC8（1996）。克鲁普等人（1997）报道小鼠和人类的白色蛋白质有 97% 相同。

▼ 基因功能

血管巨噬细胞过度摄取致动脉粥样硬化脂蛋白（例如修饰的低密度脂蛋白复合物）会导致泡沫细胞形成，这是动脉粥样硬化形成的关键步骤。高密度脂蛋白（HDL）介导的胆固醇流出构成了针对巨噬细胞脂质超载的保护机制。Klucken 等人研究了这种反向胆固醇转运过程的分子机制（2000）。为了鉴定参与巨噬细胞脂质摄取和释放的效应蛋白，他们使用差异显示方法寻找在人类巨噬细胞脂质流入和流出过程中受到调节的基因。他们发现，在乙酰化低密度脂蛋白介导的胆固醇流入过程中，单核细胞衍生的巨噬细胞中会诱导 ABCG1。相反，富含胆固醇的巨噬细胞中的脂质流出，由胆固醇受体 HDL3 介导，抑制 ABCG1 的表达。免疫细胞化学和流式细胞术分析表明 ABCG1 在充满胆固醇的巨噬细胞的细胞表面和细胞内区室中表达。使用反义策略抑制 ABCG1 蛋白表达导致 HDL3 依赖性胆固醇和胆碱磷脂外流减少。Klucken 等人对目前已知的所有人类 ABC 转运蛋白的表达和调节进行了全面分析（2000）鉴定了另外一组 ABC 基因，其表达受胆固醇摄取或 HDL3 介导的脂质释放调节，表明这些转运蛋白在巨噬细胞脂质稳态中具有潜在功能。结果证明了 ABCG1 在胆固醇和磷脂转运中的调节功能，

雅各布森等人（2009）将 GPS2（601935）确定为胆固醇转运蛋白 ABCG1 表达以及由此产生的人肝细胞和巨噬细胞系以及原代人肝细胞中胆固醇流出所需的辅助调节因子。在巨噬细胞中，通过 RNA 干扰沉默 GPS2 会减少 ABCG1 的表达并减少 ABCG1 介导的胆固醇流出。在其配体激活 LXR（参见 NR1H3；602423）后，GPS2 促进 LXR 募集到 ABCG1 启动子/增强子单元，然后进行组蛋白 H3（参见 602810）lys9 去甲基化。染色质免疫沉淀分析以及 2-杂交和蛋白质-蛋白质相互作用测定表明，GPS2 与 ABCG1 启动子的 LXR 元件处的 LXR-RXR（参见 RXRA；180245）异二聚体相互作用。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Langmann 等人（2000）确定 ABCG1 基因跨度超过 70 kb，包含 15 个外显子，大小范围为 51 至 1081 bp。通过启动子荧光素酶报告基因分析，他们发现第一个外显子从 ATG 起始密码子向上游延伸 110 bp，并且近端 5-prime 侧翼区域包含不含 TATA、富含 GC 的 ABCG1 启动子。瞬时转染实验表明，启动子区域含有可介导功能性转录抑制的沉默元件。朗曼等人（2000）得出结论，这些数据将有助于分析 ABCG1 的甾醇依赖性调节。

Lorkowski 等人使用 RACE 检测（2001）确定 ABCG1 基因比之前报道的多包含 5 个外显子，即前一个外显子 1 的上游 4 个和下游 1 个，跨度为 97 kb。新的外显子预计编码至少 5 个新的转录本。分别在外显子 1 和 5 的上游鉴定出额外的启动子区域。第一个启动子包含假定的 SP1（189906）和核因子 kappa-B（参见 164011）结合位点，但没有甾醇反应元件或 RXR 结合位点。第二个启动子包含所有 4 个结合位点类型。然而，发现这两种启动子在巨噬细胞中对羟基胆固醇和视黄酸有反应。

▼ 测绘

通过体细胞杂种分析和连锁分析，Chen 等人（1996）将 hW 基因定位到染色体 21q22.3。Croop 等人证实了这一分配（1997）使用荧光原位杂交，Savary 等人（1996）使用原位杂交。

通过原位杂交，Savary 等人（1996）将 ABC8 基因定位到小鼠 17 号染色体 A2-B 区域，该区域与人类染色体 21q22.2-q22.3 显示同源性。

▼ 分子遗传学

Chen 等人（1996）报道了由于hW的3-prime非翻译区中的poly（T）区的变异而导致杂合性为62%的DNA多态性。克鲁普等人（1997）鉴定出一个多态性（CA）n 重复序列，该重复序列要么位于基因内，要么位于 hW 3 素末端 20 kb 范围内。

▼ 动物模型

伊万-查维特等人（2010）发现小鼠中 Abca1（600046）和 Abcg1 的缺失会导致巨噬细胞胆固醇流出和逆转胆固醇转运的附加缺陷，并在易感高胆固醇血症背景下加速动脉粥样硬化。这些双基因敲除小鼠还表现出明显的白细胞增多以及巨噬细胞泡沫细胞对各个器官的浸润。伊万-查维特等人（2010）表明，Abca1 和 Abcg1 均缺陷的小鼠表现出白细胞增多（一种可移植的骨髓增殖性疾病），并且骨髓中含有谱系阴性 Sca1+/Kit+（164920）（LSK）的干细胞和祖细胞群急剧扩增。将 Abca1-null/Abcg1-null 骨髓移植到高密度脂蛋白（HDL）水平升高的载脂蛋白 A-1（107680）转基因小鼠中抑制了 LSK 群体，减少白细胞增多，逆转骨髓增殖性疾病，加速动脉粥样硬化。伊万-查维特等人（2010）得出结论，ABCA1、ABCG1 和 HDL 抑制造血干细胞和多能祖细胞的增殖，并将这些细胞群的扩张与白细胞增多和加速动脉粥样硬化联系起来。