髓鞘蛋白 ZERO; MPZ

髓磷脂糖蛋白 P-ZERO；P0
外周髓磷脂蛋白；MPP

HGNC 批准的基因符号：MPZ

细胞遗传学位置：1q23.3 基因组坐标（GRCh38）：1:161,303,593-161,309,968（来自 NCBI）

▼ 描述

零号髓磷脂是外周髓磷脂的主要结构蛋白。

▼ 克隆与表达

Hayasaka 等（1991）从胎儿脊髓 cDNA 文库中分离出全长 MPZ cDNA。推导的248个氨基酸的蛋白与其他物种的P0蛋白高度同源。

▼ 基因结构

Hayasaka 等（1993）指出MPZ基因包含6个外显子。

你等人（1991）发现小鼠中的 Mpz 基因与大鼠中的一样，包含 6 个外显子，跨越约 7 kb 的基因组 DNA。

▼ 测绘

在构建人类 1q21-q23 物理图谱时，Oakey 等人（1992）将人类基因（他们用 MPP 表示）分配到接近 FCGR2A（146790）和 APOA2（107670）的位置。Hayasaka 等人通过流式分选染色体的斑点印迹杂交和荧光原位杂交（1993）将 MPZ 基因对应到 CMT1B 基因座区域的 1q22-q23（118200）。苏等人（1993）将 MPZ 基因在物理上 130 kb 着丝粒处定位到带 1q22 中的 Fc 受体免疫球蛋白基因簇。通过原位杂交，Pham-Dinh 等人（1993）将 MPZ 基因分配给 1q21.3-q23，可能是 1q22，并且还证明 MPZ 基因和 FCGR2A 基因位于相同的 YAC 片段上，彼此相距约 130 kb。

你等人（1991）通过对中国仓鼠/小鼠体细胞杂交组的 Southern 分析，将小鼠 Mpz 基因定位到染色体 1。在重组近交株的研究中，他们使用多态性限制酶位点，将该基因与对应条带 1H3 的区域中的基因连接起来。

▼ 基因功能

髓磷脂零蛋白是外周髓磷脂的主要结构蛋白，占周围神经鞘中蛋白质的50%以上。MPZ基因的表达仅限于施万细胞；CNS 中未发现 MPZ。MPZ 是一种 28 kD 的完整膜糖蛋白，被认为可以连接相邻的片层，从而稳定髓磷脂的组装。髓磷脂的其他 3 个主要成分是髓磷脂碱性蛋白（MBP; 159430）、髓磷脂蛋白脂质蛋白（PLP1; 300401）和髓磷脂相关糖蛋白（MAG; 159460）；参见 Lemke（1986）和 Sutcliffe（1987）的评论。

▼ 分子遗传学

MPZ 基因突变与 1 型夏科-马里-图思病（CMT1B; 118200）的常染色体显性遗传形式有关，其特征是神经传导进行性减慢和雪旺细胞肥大。MPZ 中的突变还可产生更严重的多发性神经病、Dejerine-Sottas 综合征（DSS；145900）和先天性低髓鞘性神经病 2（CHN2；618184）以及几种类型的轴突 CMT2（参见例如 607677）。

Hayasaka 等人在 2 个患有 CMT1B 的家庭中（1993）鉴定出 MPZ 基因的突变（159440.0001-159440.0002）。罗亚等人（1996）对 70 名无亲属关系的脱髓鞘性多发性神经病患者进行了 MPZ 基因突变的调查。染色体 17p12-p11.2 上不存在与 1A 型腓骨肌萎缩症（118220）相关的 1.5 Mb DNA 重复。在一个患有临床严重早发性 CMT1 的家族中发现了 MPZ 外显子 3 中的 ile135 至 thr 替换（159440.0007），并且在第二个 CMT1 家族中发现了编码 gly137 至 Ser（159440.0008）替换的外显子 3 突变。这些突变预测了 MPZ 蛋白胞外结构域的氨基酸取代。这些观察结果证实了 MPZ 在 CMT1B 中的作用，但向 Roa 等人提出建议。

Warner 等人在 2 名患有常染色体隐性遗传 DSS 的同胞中（1996）鉴定了 MPZ 基因（159440.0025）中 gly74 移码突变的纯合性。池上等人（1996）同样观察到 MPZ 基因突变的 DSS 表型具有纯合性。这些发现与 Killian 和 Kloepfer（1979）、Lupski 等人报告的病例中 PMP22 基因（601097）纯合性的发现相似（1991）和卡库等人（1993）。杂合子父母患有 CMT1，而纯合子儿童则受 DSS 影响更严重。这些发现表明了 MPZ 和 PMP22 髓磷脂基因的剂量敏感性，并且还支持了这样的假设：CMT1 和 DSS 这些临床实体代表同一疾病的变体。

马罗苏等人（1998）和 Boerkoel 等人（2002）报道了典型轴突 CMT2（CMT2I; 607677）患者的 MPZ 基因（159440.0017 和 159440.0020）突变。森德雷克等人（2000）报道了 2 个具有迟发性典型轴突 CMT2I 家族的 2 个 MPZ 点突变。德容赫等人（1999），Chapon 等人（1999），米苏等人（2000）和 Senderek 等人（2000）发现 thr124-to-met（T124M）突变（159440.0016）与具有瞳孔异常和耳聋的独特 CMT2 轴突表型相关（CMTJ; 607736）。布尔科埃尔等人（2002）指出，2 型腓骨肌萎缩症患者的 MPZ 基因至少有 6 个突变。

在患有常染色体显性 HMSN 的第 4 代马其顿家族的受影响成员中，其特征是严重程度不一且运动神经传导速度处于中等范围（CMTDID; 607791），Mastaglia 等人（1999）鉴定出 MPZ 基因中的杂合突变（159440.0018）。

内利斯等人（1999）列出了 MPZ 基因中 56 个不同的突变，这些突变已被确定与遗传性周围神经病相关。

Mandich 等人在 214 名意大利 CMT 患者中（2009）在 89 名脱髓鞘性神经病患者中的 7 名（7.9%）和 125 名轴突神经病患者中的 6 名（4.8%）中发现了 MPZ 基因突变。表型变异范围从严重的 Dejerine-Sottas 综合征到成人发病的轴突神经病。

▼ 细胞遗传学

前田等人（2012）报道了一个 3 代台湾家庭，其中 6 人患有典型的常染色体显性早发性脱髓鞘 CMT1B。13 个已知 CMT 基因的阵列比较基因组杂交鉴定出与表型分离的 MPZ 剂量增加。118 kb 的重复包括整个 MPZ 基因以及侧翼基因 SDHC（602413）和 C1ORF192；两个断点都发生在 Alu 序列内。患者淋巴母细胞和腓肠神经中 MPZ mRNA 水平增加，基因剂量估计为 5 个拷贝。表型存在显着的家族内变异，神经传导速度和发病年龄也存在差异。在 192 个对照个体中未发现 MPZ 基因的拷贝数变化。前田等人（2012）指出 MPZ 基因过度表达的小鼠会出现髓鞘发育不良性神经病（Wrabetz et al., 2000）。研究结果表明，野生型 MPZ 的过度表达可能会扰乱发育过程中的髓鞘形成，类似于 PMP22（601097.0001）和 PLP1（300401.0021）重复时观察到的情况。

▼ 基因型/表型相关性

MPZ 基因突变会导致不同的神经系统疾病，包括 CHN、DSS 和 CMT1B。井上等人（2004）提出的证据表明，与基因 3 素末端的截短突变相比，基因 5 素末端的截短突变会导致更温和的临床表型。Northern印迹分析表明，与较轻表型相关的突变位于内部外显子，导致突变mRNA减少，而大多数与严重疾病相关的突变位于最后一个外显子，并且后面没有内含子，导致突变mRNA的积累更大。突变 mRNA 的减少通过无义介导的衰变（NMD）途径发生，该途径通常仅降解含有无义突变且后接至少 1 个内含子的转录本（Carter 等，1996；Nagy 和 Maquat，1998）。因此，与更严重的表型相关的突变可能会逃避 NMD 并表达大量的显性失活蛋白。SOX10 基因（602229）中的截短突变也获得了类似的结果。井上等人（2004）认为，一般来说，NMD 机制可能起到保护作用，将显性负效应转化为单倍体不足。

大多数与严重形式的周围神经病相关的 MPZ 截短突变会导致末端或倒数第二个外显子内的过早终止密码子，这些密码子不会受到无义介导的衰变，并稳定地翻译成具有潜在显性失活活性的突变蛋白。然而，MPZ 3-prime 末端的一些截短突变逃脱了无义介导的衰变途径，并导致轻度周围神经病变表型。卡贾维等人（2005）检查了逃脱无义介导的衰变的 MPZ 截短蛋白的功能特性，发现与严重疾病相关的移码突变导致突变蛋白在细胞内积累，主要在内质网（ER）内，从而诱导细胞凋亡。他们发现姜黄素是一种从咖喱香料姜黄中提取的化合物，将 ER 保留的 MPZ 突变体释放到细胞质中，同时凋亡细胞数量减少。研究结果表明，姜黄素治疗足以减轻突变体聚集诱导的细胞凋亡的毒性作用，并且在治疗选定形式的遗传性周围神经病方面具有潜在的治疗作用。

▼ 动物模型

Wrabetz 等人（2000）表明正常的周围神经髓鞘形成取决于 MPZ（表达最丰富的髓鞘基因）的严格剂量。含有额外 Mpz 拷贝的转基因小鼠表现出剂量依赖性髓鞘形成障碍神经病，范围从短暂的围产期髓鞘形成不足到髓鞘形成停滞以及雪旺细胞对轴突的分类受损。通过将转基因培育到 Mpz-null 背景中，髓鞘形成得以恢复，这表明髓鞘形成障碍不是由转基因 P0-糖蛋白的结构改变或雪旺细胞外在效应引起的。研究结果表明，雪旺细胞可能对神经发育过程中的基因剂量敏感。

▼ 等位基因变异体（37 个选定示例）：

.0001 夏科-马里-图思病，1B 型
MPZ，LYS96GLU
夏科-马里-图思病 1B 型（CMT1B；118200）与神经传导速度大大降低相关，通过家族连锁研究和缺失图谱将其定位到 1q21.3-q23。MPZ 基因在同一区域的定位表明它可能是致病突变的位点。早坂等人（1993）通过展示两个 CMT1B 家族的单独突变证明了这一点：lys96-to-glu 突变和 asp90-to-glu 突变（159440.0002）。两者均位于细胞外结构域，在髓磷脂膜粘附中发挥重要作用。

苏等人（1993）在已知最大的 Duffy 连锁 CMT1B 家族的所有 18 名受影响成员中发现了 lys96-to-glu 突变。该突变发生在人类、大鼠和牛身上相同保守的 MPZ 蛋白区域，因为这些物种存在差异。

托马斯等人（1994）通过对这个家庭中一对父子的腓肠神经活检证明，这些变化是典型的伴有髓鞘纤维损失和频繁出现小洋葱球的巨斑性神经病。早期发育过程中，黄斑与髓磷脂折叠和环的相似性可能反映了不成熟或异常的轴突-髓磷脂相互作用。瘤状神经病是遗传性神经病的特征，尤其是容易导致压力性麻痹的遗传性神经病（162500），已证明这是由于外周髓磷脂蛋白 22 基因缺失所致；PMP22 是 1A 型腓骨肌萎缩症的重复或点突变位点。

.0002 腓骨肌萎缩症，1B 型
MPZ，ASP90GLU
在分离 1B 型腓骨肌萎缩症（CMT1B；118200）的家庭受影响成员中，Hayasaka 等人（1993）在 MPZ 基因中发现了一个 asp90 到 glu 的突变。该突变位于细胞外结构域，在髓磷脂膜粘附中发挥重要作用。

.0003 腓骨肌萎缩症，1B 型
MPZ，3-BP DEL，SER34DEL
Kulkens 等人（1993）表明患有 1B 型腓骨肌萎缩症（CMT1B; 118200）的所有受影响的家庭成员在外显子 2 中都有 3-bp 缺失，导致丝氨酸 34 密码子丢失。该残基位于 P0 的胞外域。

.0004 DEJERINE-SOTTAS 综合征，常染色体显性
MPZ，SER63CYS
Hayasaka 等人（1993）在一名 7 岁男孩身上发现了 MPZ 基因突变，该男孩患有运动发育迟缓、肌张力低下、肌肉无力和感觉障碍，被认为是典型的 Dejerine-Sottas 综合征（145900）或遗传性运动和感觉神经病 III 型（HMSN3）。该患者为Tachi等人的病例1（1984）。胞外域中的半胱氨酸取代了丝氨酸 63。该患者的突变是杂合的，而其父母和 100 名不相关的健康对照者中不存在这种突变。

.0005 DEJERINE-SOTTAS 综合征，常染色体显性
MPZ，GLY167ARG
Hayasaka 等人（1993）在 Ouvrier 等人的病例 20 中发现了 MPZ 跨膜结构域中的 gly167 到 arg 的突变（1987）；该患者被认为患有典型的 Dejerine-Sottas 综合征（145900），只是他的脊髓液蛋白水平没有升高。该患者的突变是杂合的，而其父母和 100 名不相关的健康对照者中不存在这种突变。

.0006 腓骨肌萎缩症，1B 型
MPZ，THR216GLU-ARG
在所有 3 名接受测试的患有 1B 型腓骨肌萎缩症（CMT1B; 118200）家族的患者中，Su 等人（1993）在 MPZ 基因中发现了 5 个核苷酸取代。这些突变破坏了内含子 5 和外显子 6 之间的剪接位点，并且可能提前 3 个碱基创建了新的剪接位点。新的假定剪接位点将用带正电的精氨酸和带负电的谷氨酸取代中性苏氨酸。这种主要的电荷变化预计会干扰上游 6 个氨基酸的丝氨酸磷酸化。该突变 9-bp 序列与小鼠内含子 1 序列相同。因此，同源人 MPZ 内含子 1 和 MPZ 内含子 5 剪接受体位点之间的重组可能产生该 CMT1B 等位基因。该突变被称为T216ER。

.0007 腓骨肌萎缩症，1B 型
MPZ，ILE135THR
Roa 等人（1996）在西班牙血统的夏科-马里-图思病 1B 型（CMT1B; 118200）家族中发现了 ile135 到 thr 的突变，该家族至少有 3 代受影响的家庭成员，并且存在男性间遗传。先证者在 22 岁时被诊断患有 CMT 疾病。随后记录了腿部和手臂抽筋的情况。神经传导研究表明，对感觉神经的刺激没有反应，并且观察到运动神经元传导速度严重降低。该患者自 37 岁起就一直坐在轮椅上。

.0008 腓骨肌萎缩症，1B 型
MPZ，GLY137SER
罗亚等人（1996）在患有 1B 型腓骨肌萎缩症（CMT1B; 118200）的父女中发现了 gly137 到 Ser 的突变。祖父母没有受到影响。父亲直到两岁时才学会走路。12岁时，他出现拍打步态，腿部肌肉、高弓足、锤状趾严重萎缩。他还存在手部内在肌肉无力和萎缩，并且所有 4 个肢体均缺乏牵张反射。没有明显增大或可触及的周围神经。对左侧腓肠神经的感觉神经传导研究没有对刺激产生反应。患者4岁女儿21个月就可以走路，扁平足，踮着脚尖走路，肌无力。神经系统检查显示无牵张反射，周围神经无增大。

.0009 腓骨肌萎缩症，1B 型
MPZ，ARG98PRO
Rouger 等人在 20 名不相关的法国 1B 型腓骨肌萎缩症（CMT1B; 118200）患者中没有 17p11.2 重复（1996）在密码子 98 处发现了 3 个不同的突变。在 MPZ 基因的外显子 3 中没有检测到其他突变。其中 1 例病例被证明是从头突变，另外 2 例疑似是从头突变，表明密码子 98 处发生突变的概率很高。在 1 名患者中，arg98 到 pro（R98P）突变是由 293G-C 颠换引起的，而在另一名患者中，arg98 到 cys 替换（R98C；159440.0010）是由 292C-T 引起的过渡。第三个突变是 293G-A 转变，导致 arg98 替换为 his（R98H；159440.0011）。鲁格等人（1996）指出，Hayasaka 等人之前曾在一个日本家庭中报告过这种突变（1993）。具有R98C突变的患者比其他具有密码子98突变的患者表现出更严重的临床和电生理表型，部分符合Dejerine-Sottas综合征，发病很早（1年），并且神经传导速度非常低，但在8岁时仅出现轻度功能障碍。密码子 98 中的所有 3 个突变都意味着 C 到 T 的转变（1 个在有义链上，2 个在反义链上），表明它们可能是由甲基胞嘧啶脱氨基为胸腺嘧啶引起的。作者表示，这可以解释密码子 98 上的高突变率。通过直接测序在 2 例病例中表征的 R98H 突变并未通过 SSCP 技术检测到。由于 SSCP 分析在大多数先前的研究中被用作初始筛选技术，因此密码子 98 的突变频率可能被低估。3 个密码子 98 突变代表了 20% 的没有重复的 CMT1 患者，并且可能在具有 MPZ 突变的患者中比例更高。这些突变可以通过 MPZ 基因外显子 3 的 CfoI 限制来检测；这种方法应该是筛选 CMT1 患者而不重复的第一步。

.0010 腓骨肌萎缩症，1B 型
MPZ，ARG98CYS
Rouger 等人在 20 名不相关的法国 1B 型腓骨肌萎缩症（CMT1B; 118200）患者中没有 17p11.2 重复（1996）在密码子 98 处发现了 3 个不同的突变。在 MPZ 基因的外显子 3 中没有检测到其他突变。其中 1 例病例被证明是从头突变，另外 2 例疑似是从头突变，表明密码子 98 处发生突变的概率很高。在 1 名患者中，arg98 到 pro（R98P；159440.0009）突变是由 293G-C 颠换引起的，而在另一名患者中，arg98 到 cys 替换（R98C）是由 292C-T 引起的过渡。第三个突变是 293G-A 转变，导致 arg98 替换为 his（R98H；159440.0011）。鲁格等人（1996）指出，Hayasaka 等人之前曾在一个日本家庭中报告过这种突变（1993）。具有R98C突变的患者比其他具有密码子98突变的患者表现出更严重的临床和电生理表型，部分符合Dejerine-Sottas综合征，发病很早（1年），并且神经传导速度非常低，但在8岁时仅出现轻度功能障碍。密码子 98 中的所有 3 个突变都意味着 C 到 T 的转变（1 个在有义链上，2 个在反义链上），表明它们可能是由甲基胞嘧啶脱氨基为胸腺嘧啶引起的。作者表示，这可以解释密码子 98 上的高突变率。通过直接测序在 2 例病例中表征的 R98H 突变并未通过 SSCP 技术检测到。由于 SSCP 分析在大多数先前的研究中被用作初始筛选技术，因此密码子 98 的突变频率可能被低估。3 个密码子 98 突变代表了 20% 的没有重复的 CMT1 患者，并且可能在具有 MPZ 突变的患者中比例更高。这些突变可以通过 MPZ 基因外显子 3 的 CfoI 限制来检测；这种方法应该是筛选 CMT1 患者而不重复的第一步。

.0011 腓骨肌萎缩症，1B 型
MPZ，ARG98HIS
Rouger 等人在 20 名不相关的法国 1B 型腓骨肌萎缩症（CMT1B; 118200）患者中没有 17p11.2 重复（1996）在密码子 98 处发现了 3 个不同的突变。在 MPZ 基因的外显子 3 中没有检测到其他突变。其中 1 例病例被证明是从头突变，另外 2 例疑似是从头突变，表明密码子 98 处发生突变的概率很高。在 1 名患者中，arg98 到 pro（R98P；159440.0009）突变是由 293G-C 颠换引起的，而在另一名患者中，arg98 到 cys 替换（R98C；159440.001） 0）是由 292C-T 转变引起的。第三个突变是 293G-A 转变，导致 arg98 替换为 his。鲁格等人（1996）指出，Hayasaka 等人之前曾在一个日本家庭中报告过这种突变（1993）。具有R98C突变的患者比其他具有密码子98突变的患者表现出更严重的临床和电生理表型，部分符合Dejerine-Sottas综合征，发病很早（1年），并且神经传导速度非常低，但在8岁时仅出现轻度功能障碍。密码子 98 中的所有 3 个突变都意味着 C 到 T 的转变（1 个在有义链上，2 个在反义链上），表明它们可能是由甲基胞嘧啶脱氨基为胸腺嘧啶引起的。作者表示，这可以解释密码子 98 上的高突变率。通过直接测序在 2 例病例中表征的 R98H 突变并未通过 SSCP 技术检测到。由于 SSCP 分析在大多数先前的研究中被用作初始筛选技术，因此密码子 98 的突变频率可能被低估。3 个密码子 98 突变代表了 20% 的没有重复的 CMT1 患者，并且可能在具有 MPZ 突变的患者中比例更高。这些突变可以通过 MPZ 基因外显子 3 的 CfoI 限制来检测；这种方法应该是筛选 CMT1 患者而不重复的第一步。

渡边等人（2002）报道了一位患有脱髓鞘 CMT1B 和 MPZ 基因杂合 R98H 突变的患者，通过皮质类固醇治疗部分症状得到缓解。尽管这种反应在此类患者中很少见，但渡边等人（2002）假设由突变引起的 MPZ 蛋白髓磷脂压缩不良可能使循环免疫元件进入正常隔离的神经内膜成分，从而解释了对皮质类固醇治疗的反应。

.0012 Charcot-MARIE-TOOTH 病，1B 型
MPZ，SER63PHE
一位 54 岁的母亲和她 22 岁的女儿，Blanquet-Grossard 等人（1995）发现 1B 型腓骨肌萎缩症（CMT1B; 118200）与 ser63-to-phe 突变有关。这是该密码子描述的第三个突变；ser63-to-del 突变（159440.0003）导致 CMT1B。

.0013 神经病，先天性髓鞘形成不足，2
MPZ，GLN215TER
对于患有先天性髓鞘形成不足 2（CHN2；618184）的患者（患者 987），Warner 等人（1996）鉴定了 MPZ 基因外显子 5 中的从头杂合 643C-T 转换，导致 gln186-to-ter（GLN186TER; Q186X）取代。

曼迪奇等人（1999）在一名无关的 CHN2 患者中鉴定出相同的从头杂合无义突变，称为 c.643C-T 转换，导致 gln215 到 ter（Q215X）取代。

.0014 腓骨肌萎缩症，1B 型
MPZ，HIS81ARG
Sorour 等人在南威尔士的一个家庭中，有 13 名成员患有 1B 型腓骨肌萎缩症（CMT1B；118200）（1997）在 MPZ 基因的外显子 3 中发现了 242A-G 转变，导致 his81 到 arg 的取代。这个家庭的不同寻常之处在于，有几名成员从小就患有严重的下肢远端无力和足部畸形，其中包括 3 名出生时患有马蹄足的人。一名患者因严重足部畸形而接受了双侧膝下截肢术。所有受影响的个体都有远端肌肉无力、上肢和下肢萎缩、腱牵张反射减弱/无反射以及远端感觉障碍。受影响家庭成员的中位神经运动传导速度为 11.1 m/s，中位感觉神经动作电位（SNAP）始终缺失。

.0015 DEJERINE-SOTTAS 综合征，散发性
MPZ，ILE85THR，ASN87HIS，ASP99ASN
在 Dejerine-Sottas 综合征（DSS；145900）的散发病例中，Warner 等人（1997）在 MPZ 基因的外显子 3 中发现了 3 个从头突变。点突变发生在相同的等位基因上，并导致 3 个氨基酸替换：ile85 替换为 thr，asn87 替换为 his，asp99 替换为 asn。它们都是新的突变；因此，很难单独预测这些突变的表型。它们产生严重表型的机制也不清楚。CpG 二核苷酸上没有发生任何突变，并且没有已知的相似序列参与基因转换事件。突变之间的间距（5 bp 和 36 bp）表明双螺旋不同面上发生了序列改变，这不太可能是由相互作用的外源化学诱变剂的单次接触引起的。患者是一位36岁母亲和一位46岁父亲的后代。他在 9 周大时被发现患有中度至重度肌张力低下和腱反射微弱。两岁时，他表现出运动发育迟缓。他在没有支撑的情况下坐着，可以在帮助下站立，但无法行走。他的智力发展似乎很先进。1岁时运动神经传导速度明显延迟，幅度明显较低。感觉神经传导测试中足底内侧神经和腓肠神经没有反应。神经活检显示纤维尺寸变化，轴突数量减少、髓鞘形成不足和零星洋葱球形成。患者是一位36岁母亲和一位46岁父亲的后代。他在 9 周大时被发现患有中度至重度肌张力低下和腱反射微弱。两岁时，他表现出运动发育迟缓。他在没有支撑的情况下坐着，可以在帮助下站立，但无法行走。他的智力发展似乎很先进。1岁时运动神经传导速度明显延迟，幅度明显较低。感觉神经传导测试中足底内侧神经和腓肠神经没有反应。神经活检显示纤维尺寸变化，轴突数量减少、髓鞘形成不足和零星洋葱球形成。患者是一位36岁母亲和一位46岁父亲的后代。他在 9 周大时被发现患有中度至重度肌张力低下和腱反射微弱。两岁时，他表现出运动发育迟缓。他在没有支撑的情况下坐着，可以在帮助下站立，但无法行走。他的智力发展似乎很先进。1岁时运动神经传导速度明显延迟，幅度明显较低。感觉神经传导测试中足底内侧神经和腓肠神经没有反应。神经活检显示纤维尺寸变化，轴突数量减少、髓鞘形成不足和零星洋葱球形成。他在没有支撑的情况下坐着，可以在帮助下站立，但无法行走。他的智力发展似乎很先进。1岁时运动神经传导速度明显延迟，幅度明显较低。感觉神经传导测试中足底内侧神经和腓肠神经没有反应。神经活检显示纤维尺寸变化，轴突数量减少、髓鞘形成不足和零星洋葱球形成。他在没有支撑的情况下坐着，可以在帮助下站立，但无法行走。他的智力发展似乎很先进。1岁时运动神经传导速度明显延迟，幅度明显较低。感觉神经传导测试中足底内侧神经和腓肠神经没有反应。神经活检显示纤维尺寸变化，轴突数量减少、髓鞘形成不足和零星洋葱球形成。

.0016 CHARCOT-MARIE-TOOTH DISEASE, TYPE 2J
CHARCOT-MARIE-TOOTH DISEASE, TYPE 1B, INCLUDED
MPZ, THR124MET
In a man with Charcot-Marie-Tooth disease type 1B（CMT1B; 118200）, Schiavon et al.（1998） identified a 371C-T transition in exon 3 of the MPZ gene, resulting in a thr124-to-met（T124M） substitution. The patient had a relatively mild clinical course, with onset of generalized asthenia at age 42 years and a slightly decreased motor NCV of 37 m/s.

De Jonghe 等人在 7 个腓骨肌萎缩症家族和 2 名比利时血统的孤立 CMT 患者中进行了研究（1999）发现了T124M突变。MPZ 基因侧翼标记的等位基因共享分析表明，所有携带 T124M 突变的患者都有 1 个共同祖先。该突变与临床上独特的表型相关，其特征是轴突受累、迟发、明显的感觉异常，以及在某些家族中耳聋和瞳孔异常（CMT2J；607736）。这些患者运动正中神经的神经传导速度从低于 38 m/s 到正常值不等。腓肠神经活检中的髓鞘再生轴突簇显示轴突受累，并伴有轴突再生。30 名突变患者的表型/基因型相关性表明，根据神经传导速度标准，这些患者很难归类为 CMT1 或 CMT2。德容赫等人（1999）得出结论，神经传导速度轻微降低或接近正常的 CMT 患者应筛查 MPZ 突变，特别是当还存在其他临床特征，如明显的感觉障碍、瞳孔异常或耳聋时。

查彭等人（1999）和米苏等人（2000）同样发现了一种独特的 CMT 2 型轴突表型，具有与 T124M 突变相关的瞳孔异常、耳聋和感觉异常。

森德雷克等人（2000）认为 T124M 反映了突变热点。

巴洛等人（2004）报道了一个家庭，其中 3 代的多名成员都患有严重的慢性复发性咳嗽痉挛，从十几岁开始，持续 20 至 30 分钟，最后以干呕或呕吐结束。所有受影响的成员都有强直性瞳孔，大多数患有迟发性轴突周围神经病。这些特征类似于 De Jonghe 等人报道的伴有听力损失和瞳孔异常的 CMT（1999）和米苏等人（2000），但听力损失并不是这个家庭的一个特征。先证者还报告了被诊断为肠易激综合征、偶尔尿失禁和勃起功能障碍的胃肠道症状。先证者及其患病的姐妹和母亲的 T124M 突变是杂合子；接受测试的 4 名未受影响的家庭成员没有携带突变。巴洛等人。

特里格斯等人（2006）描述了一个具有 CMT2J 和 T124M 突变特征的家族。

.0017 Charcot-MARIE-TOOTH 病，2I 型
MPZ、ILE89ASN、VAL92MET、ILE162MET
在具有经典 CMT2 表型（CMT2I；607677）的患者中，Boerkoel 等人（2002）发现 MPZ 基因中 3 个错义突变存在杂合性：ile89-to-asn、val92-to-met 和 ile162-to-met。前 2 个突变氨基酸位于 P0 蛋白的胞外结构域；ile162-to-met 位于跨膜域。布尔科埃尔等人（2002）指出另一位患者有 3 个 MPZ 突变的报告（Warner et al., 1997）；参见 159440.0015。

.0018 夏科-马里-图斯病，显性中间 D
MPZ，ASP6TYR
马斯塔利亚等人（1999）报道了一个具有常染色体显性 HMSN 的 4 代马其顿家族，其特征是严重程度不一且运动神经传导速度处于中等范围（CMTDID; 607791）。受影响的成员表现出对称的下肢远端肌肉萎缩、无力和感觉障碍，上肢的程度较轻。正中神经的运动 NCV 范围为 24-41 m/s，尺神经的运动 NCV 范围为 33-48 m/s。2 名患者的神经活检显示主要是轴突变性，但也有节段性脱髓鞘和髓鞘再生区域，但没有洋葱球形成。所有受影响的成员在 MPZ 基因中均存在杂合性 G 至 T 颠换，导致该蛋白的胞外结构域中出现 asp6 至 tyr（D6Y）取代。马斯塔利亚等人。

.0019 Charcot-MARIE-TOOTH 病，2J 型
MPZ，ASP75VAL
在 3 名不相关的轴突 CMT2 患者中，伴有瞳孔异常和耳聋（CMT2J；607736），Misu 等人（2000）鉴定出 MPZ 基因的外显子 2 中 A 到 T 的变化，导致 asp75 到 val（D75V）的取代。发病年龄较晚（37～61岁），主要症状为下肢远端感觉异常。还存在远端腿部无力和萎缩以及远端感觉障碍。2 名患者出现瞳孔异常，1 名患者出现耳聋。NCV 与轴突神经病一致。作者指出，具有瞳孔异常和耳聋的独特表型与一些 T124M 突变患者的报告相似（159440.0016）。

.0020 Charcot-MARIE-TOOTH 病，2I 型
MPZ，SER44PHE
在具有经典 CMT2 表型（CMT2I；607677）的撒丁岛大家族中，Marrosu 等人（1998）在 MPZ 基因的外显子 2 中发现了一个杂合突变，导致了 ser44 到 phe（S44F）的取代。

.0021 ROUSSY-LEVY 综合征
MPZ，ASN131LYS
3 名患有 Roussy-Levy 综合征（180800）的个体，来自 Roussy 和 Levy（1926）、Plante-Bordeneuve 等人描述的原始家族（1999）在 MPZ 基因的外显子 3 中发现了一个杂合的 727C-A 转换，导致该蛋白的胞外结构域发生 asn131 到 lys（N131K）的取代。作者得出结论，Roussy-Levy 家族属于遗传性脱髓鞘性多发性神经病的 CMT1B（118200）亚组。

.0022 夏科-玛丽-图思病，1B 型
MPZ，GLY74GLU
在 2 名患有严重早发性脱髓鞘性夏科-玛丽-图思病 1B 型（CMT1B；118200）的姐妹中，Fabrizi 等人（2001）鉴定出 MPZ 基因外显子 3 中的杂合 308G-A 变化，导致 gly74-to-glu（G74E）取代。由于父母双方都没有症状，因此这种疾病最初似乎是常染色体隐性遗传。然而，分子分析表明，母亲是体细胞和生殖细胞突变的嵌合体，从而证实了常染色体显性遗传。

.0023 夏科-马里-图斯病，1B 型，伴有局灶性折叠髓鞘
MPZ，SER49LEU
Fabrizi 等人在 2 个患有晚发、相对轻微的腓骨肌萎缩症 1B 且伴有局灶性折叠髓鞘（CMT1B; 118200）的家系中（2000）在 MPZ 基因的外显子 2 中发现了一个杂合的 233C-T 转换，导致该蛋白的胞外结构域发生 Ser49 到 leu（S49L）的取代。病理学显示出特征性脱髓鞘过程，但也显示出不规则的髓鞘外折叠和内折叠以及黄斑。法布里齐等人（2000）指出该突变将极性氨基酸与疏水性氨基酸交换，并表明这种变化将导致髓磷脂不致密，从而可能导致外折叠或内折叠。作者还指出，在 MPZ、EGR2（129010.0004）和 PMP22（601097.0016）突变的其他 CMT 患者中也发现了髓鞘外折叠，

.0024 夏科-玛丽-图思病，1B 型，伴有局灶性折叠髓鞘
MPZ，ILE62PHE
在患有 1B 型夏科-玛丽-图思病，伴有局灶性折叠髓鞘（CMT1B；118200）的家族中，由 Umehara 等人首次报道（1993），中川等人（1999）在 MPZ 基因的外显子 2 中发现了一个杂合的 184A-T 颠换，导致 ile62 到 phe（I62F）的取代。

.0025 DEJERINE-SOTTAS 综合征，常染色体隐性
MPZ，1-BP DEL
Warner 等人在 2 名患有常染色体隐性遗传 Dejerine-Sottas 综合征的同胞中（DSS; 145900）（1996）鉴定了 MPZ 基因中 gly74 移码突变的纯合性。该突变（1 个碱基对）缺失导致过早终止，预测蛋白质被截短为仅 87 个氨基酸。这种截短的蛋白质可能被降解并且从未到达膜。因此，该突变可能构成功能丧失等位基因。近亲父母因 1-bp 缺失而为杂合子，患有具有 CMT1B 特征的轻度神经病变。这些孩子表现出 Dejerine-Sottas 综合征的表型，与其他家庭中的显性遗传相比，该综合征在该家庭中表现为隐性特征（例如，159440.0004）。

.0026 腓骨肌萎缩症，1B 型
MPZ，TYR145SER
在患有腓骨肌萎缩症（CMT1B; 118200）的哥斯达黎加家庭成员中，Leal 等人（2003）在 MPZ 基因中发现了 tyr145-to-ser（Y145S）突变。四个受影响的成员是突变的杂合子；2个杂合携带者父母的2个后代对于突变来说是纯合的。在神经系统检查中，杂合子父母及其纯合子子女均表现出远端感觉缺陷。母亲和后代表现出深部腱反射受损和轻度感觉共济失调。纯合子个体受影响更严重，发病年龄较早、远端运动无力和瞳孔异常。电生理学研究揭示了脱髓鞘和轴突神经变性的迹象。1个后代的腓肠神经活检显示有薄髓鞘神经纤维，洋葱球形成，

.0027 神经病，先天性低髓鞘性，2
MPZ，3-BP DEL/1-BP INS，NT550
在患有先天性低髓鞘性神经病 2（CHN2；618184）的患者中，Szigeti 等人（2003）在 MPZ 基因中鉴定出杂合的 3 bp 缺失（550delCTA）和 1 bp 插入（550insG），预计会产生最后 65 个氨基酸被 49 个氨基酸的新序列取代的蛋白质。作者指出，该突变可能导致蛋白质粘附能力下降。

.0028 Charcot-MARIE-TOOTH 病，2I 型
MPZ，ASP60HIS
在患有极迟发性轴突 Charcot-Marie-Tooth 病（CMT2I；607677）的 4 名受影响家庭成员中，Auer-Grumbach 等人（2003）在 MPZ 基因的外显子 2 中发现了 178G-C 颠换，导致了 asp60 到 his（D60H）的取代，他们错误地将其报告为 ASN60HIS。Kamholz 和 Shy（2004）报道了正确的突变为 D60H。这些患者在 70、60、68 和 70 岁时出现有症状的疾病，主要是步态异常。该表型与轴突 CMT 一致，具有显着的感觉受累。5名携带该突变的无症状家庭成员年龄均小于57岁。作者指出，发病很晚的患者可能看起来患有获得性神经病。

.0029 夏科-玛丽-图斯病，2I 型
MPZ，ILE62MET
对于一名晚发性轴突夏科-玛丽-图斯病（CMT2I；607677）患者，Auer-Grumbach 等人（2003）鉴定出 MPZ 基因中的 186C-G 颠换，导致 ile62-to-met（I62M）取代。患者在 65 岁时首次发现脚趾无力和感觉减退。这种疾病在接下来的几年内不断恶化，导致明显的残疾。作者指出，晚发型患者可能看起来患有获得性神经病。

.0030 腓骨肌萎缩症，2J 型
MPZ，GLU97VAL
患有 2J 型腓骨肌萎缩症（CMT2J；607736）的捷克家庭的 3 代 3 名受影响成员（CMT2J；607736），Seeman 等人（2004）鉴定出 MPZ 基因外显子 3 中的杂合 290A-T 颠换，导致 glu97-to-val（E97V）取代。在 100 条对照染色体中未发现该突变。西曼等人（2004）指出，感音神经性听力损失和瞳孔反应减慢至少在远端肌无力发作前 10 年发生。

.0031 神经病，先天性低髓鞘性，2
MPZ，THR124LYS
在一名患有先天性低髓鞘性神经病 2（CHN2；618184）的波兰患者中，Kochanski 等人（2004）鉴定了 MPZ 基因外显子 3 中的从头杂合 704C-A 颠换，导致 thr124-to-lys（T124K）取代。该患者病程严重，12 岁时就只能坐在轮椅上。作者指出，在轴突型 CMT 患者中发现了同一密码子 T124M（159440.0016）的另一个突变。

.0032 腓骨肌萎缩症，1B 型
MPZ，IVS4DS，TG，+2
在患有腓骨肌萎缩症 1B（CMT1B；118200）的家庭受影响成员中，Sabet 等人（2006）在 MPZ 基因内含子 4 的 +2 位置发现了杂合的 T 到 G 颠换。预计该突变会改变保守的剪接位点并导致外显子 4 的跳跃。该表型是晚发、相对轻微且缓慢进展的下肢神经病。先证者皮肤活检的 RT-PCR 分析表明，突变蛋白缺乏由外显子 4 编码的跨膜结构域。定量免疫电镜显示髓磷脂内 MPZ 水平正常，表明突变蛋白已被转运至致密髓磷脂。萨贝特等人（2006）假设存在显性负效应或功能增益效应。

.0033 腓骨肌萎缩症，1B 型
MPZ，GLY123SER
在一个患有 1B 型腓骨肌萎缩症（CMT1B; 118200）的中国家庭的多名受影响成员中，Lee 等人（2008）鉴定出 MPZ 基因中的杂合 367G-A 转变，导致蛋白质胞外结构域中的 gly123 到 Ser（G123S）取代。体外功能表达研究发现，大部分突变蛋白定位于细胞质中，与内质网或高尔基体相关，质膜上的蛋白很少。与携带野生型 MPZ 的细胞相比，携带突变的培养细胞显示出粘附性降低，腓肠神经活检显示有髓纤维严重丢失。李等人（2008）假设该突变导致粘附缺陷，这可能会损害髓磷脂的致密性并导致外周脱髓鞘。

.0034 CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，2J 型
MPZ，PRO105THR
在患有迟发性轴突 CMT 和进行性听力损失（CMT2J；607736）的受影响家庭成员中，Kabzinska 等人（2007）鉴定出 MPZ 基因外显子 3 中的杂合 647C-A 颠换，导致胞外结构域中的保守残基发生 pro105 至 thr（P105T）取代。尽管没有患者出现听力损失，但所有患者在听力测试中都有一些听力损失的证据。在 100 条对照染色体中未发现该突变。

.0035 腓骨肌萎缩症，1B 型
MPZ，VAL102VAL
Crehalet 等人在患有 1B 型腓骨肌萎缩症（CMT1B; 118200）的 4 名受影响家庭成员中（2010）鉴定了 MPZ 基因外显子 3 中的杂合 306G-A 转变，导致同义 val102 到 val（V102V）的变化。计算机分析预测，G 到 A 的转变将导致隐秘供体剪接位点的强度增加，体外细胞研究表明 306A 变体导致蛋白质被截短。该变体创建了一个与 U1 snRNA（RNU1A; 180680）结合域更好匹配的序列，这是正确剪接所必需的。该表型是成人发病的神经病，NCV 中度降低，与单倍体不足一致。这些发现对于证明所谓的“沉默”突变可能致病具有重要意义。

.0036 腓骨肌萎缩症，1B 型
MPZ，ASP195TYR
Fabrizi 等人在一对患有 1B 型腓骨肌萎缩症（CMT1B; 118200）的意大利父女中（2006）鉴定出 MPZ 基因中的纯合 670G-T 颠换，导致蛋白质胞内结构域中的保守残基被 asp195 替换为 tyr（D195Y）。200 条对照染色体中不存在突变。这对父女具有该疾病的典型特征，包括 NCV 严重下降（低于 30 m/s）。相比之下，先证者 41 岁的姐妹和 75 岁的母亲都是突变杂合子，除了母亲远端腿部振动感轻度下降外，没有表现出任何临床特征。母亲（41 m/s）和女儿（44 m/s）的电生理学弥漫性 NCV 轻度减慢。法布里齐等人（2006）推测该突变可能干扰功能性磷酸化位点并影响分子粘附。由于只有纯合个体具有明显的表型，Fabrizi 等人（2006）得出结论，该突变在该家族中表现出半显性遗传。作者认为，MPZ 胞内结构域的突变（这种情况很少见）会导致基因剂量效应。

.0037 神经病，先天性低髓鞘性，2
MPZ，1-BP INS，549G
一对患有先天性低髓鞘性神经病 2（CHN2；618184）的父亲和女儿，Smit 等人（2008）在 MPZ 基因的外显子 4 中发现了一个杂合 1-bp 插入（c.549_550insG, NM_000539），导致移码和提前终止（Leu184AlafsTer51）。在 900 条对照染色体中未发现该突变。尚未对该变体进行功能研究，但预计它会干扰蛋白质的粘附特性。