SLIT-ROBO RHO GTP 酶激活蛋白 3； SRGAP3

SLIT-ROBO GAP 3
精神障碍相关的 GAP 蛋白；MEGAP
波相关 RAC GTP 酶激活蛋白；WRP
KIAA0411
ARHGAP14

此条目中代表的其他实体：

包含 SRGAP3/RAF1 融合基因

HGNC 批准的基因符号：SRGAP3

细胞遗传学位置：3p25.3 基因组坐标（GRCh38）：3:8,980,590-9,363,445（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Ishikawa 等人通过筛选可能编码大脑中表达的大蛋白质的 cDNA（1997）鉴定了一种 cDNA，他们将其命名为 KIAA0411。KIAA0411 编码一个 650 个氨基酸的蛋白质，与 C1 RHOGAP（300023）具有 48.1% 的一致性。据预测它参与细胞信号传导/通讯。RT-PCR 分析检测到 KIAA0411 在脑、肺、肾、胸腺、前列腺、睾丸和卵巢中低水平表达，在所有其他测试组织中很少或没有表达。

SLIT 蛋白（例如 SLIT1；603742）引导神经元和白细胞通过 Roundabout 跨膜受体（例如 ROBO1；602430）迁移。Wong 等人使用酵母 2-杂交系统寻找与大鼠 Robo1 C 末端区域（氨基酸 1455 至 1657）相互作用的蛋白质（2001）从小鼠脑 cDNA 文库中分离出 20 个阳性克隆。其中八个克隆编码一个新的 Rho GTP 酶激活蛋白（GAP）家族，作者将其称为 SRGAP。小鼠 Srgap1、Srgap2 和 Srgap3 蛋白分别对应于人类 KIAA1304（606523）、KIAA0456（606524）和 KIAA0411 蛋白。SRGAP 包含 FCH 域、RHOGAP 域和 SH3 域。SRGAP3 中的 FCH 结构域与 SRGAP1、SRGAP2、C1 RHOGAP、CDC15 和 FER（176942）的 FCH 结构域相似。SRGAP3 中位于中心的 RHOGAP 结构域与 SRGAP1、SRGAP2 和 C1 RHOGAP 的 RHOGAP 结构域高度相似。SRGAP3 中的 SH3 结构域与 SRGAP1、SRGAP2、C1 RHOGAP 和 CSK（124095）中的相似。

Soderling 等人通过使用 WAVE1（605035）抗体对大鼠脑细胞质进行免疫沉淀（2002）确定了 WAVE1 和 SRGAP3 之间的相互作用，他们将其命名为 WRP。人体组织的 Northern 印迹分析检测到主要在大脑中表达的约 8.5 和 7.4 kb 的转录物。索德林等人（2002）发现在大多数检查的大脑区域中 WAVE1 和 WRP 的表达模式重叠。

▼ 基因功能

Soderling 等人（2002）确定表位标记的 WRP 与 WAVE1 和肌节蛋白在转染的小鼠成纤维细胞的细胞皮层共定位，并且当它们在人胚胎肾细胞中表达时共定位。突变分析表明，WRP 的 SH3 结构域中的 trp757 和 WAVE1 残基 320 至 332 和 420 至 433 内富含脯氨酸的序列是相互作用所必需的。重组 WRP 刺激 Rac 的内在 GTP 酶活性，但对 Rho 或 CDC42 没有影响（116952）。当转染到大鼠小脑颗粒神经元中时，WRP 还减少了神经突的生长，并且这种效应不依赖于与 WAVE1 的相互作用。

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通过辐射混合分析进行绘图，Ishikawa 等人。Endris 等（1997）将 KIAA0411 基因对应到 3 号染色体（2002）分析了平衡从头易位 t（X;3）（p11.2;p25）并表明 3p25 处的 3 号染色体断裂点涉及 KIAA0411。通过 FISH 和杂合性丢失（LOH）分析，他们进一步证明，这个被他们称为 MEGAP/SRGAP3 的基因位于 3p25，并在 3p- 综合征患者中被删除（613792）。

▼ 细胞遗传学

恩德里斯等人（2002）对一名患有平衡从头易位 t（X;3）（p11.2;p25）、肌张力低下和严重智力低下（具有 3p- 综合征特征）的患者进行了分子分析。X染色体上的易位断点位于任何编码区之外；然而，3 号染色体上的断点打断了 Endris 等人之前未知的基因（2002）称为 MEGAP（精神障碍相关 GAP 蛋白）。MEGAP 与 RhoGAP 蛋白家族的其他成员具有结构和功能相似性，并且在胎儿和成人脑组织中高度表达。MEGAP 的 C 端部分对应于 SRGAP3，这由 Wong 等人证明（2001）在 Slit-Robo 信号转导途径中发挥关键作用。恩德里斯等人（2002）表明，他们在患者中观察到的表型是由控制神经元及其轴突连接正确迁移的神经元信号转导机制的失调引起的。他们描述了几种 MEGAP 转录亚型，并通过体外 GAP 测定表明其中 2 种代表功能性 GTP 酶激活蛋白（GAP）。他们提出 MEGAP/SRGAP3 的单倍体不足会导致对正常认知功能很重要的神经元结构发育异常。

琼斯等人（2009）在毛细胞星形细胞瘤中发现染色体 3p25 处存在串联重复（参见 137800），导致 SRGAP3 基因的外显子 1 至 12 与 RAF1 基因的外显子 10 至 17 融合（164760）。融合转录物编码包含 SRGAP3 前 513 个 N 端氨基酸的推导蛋白，包括 FES（190030）/CIP4（TRIP10; 604504）同源结构域，与 RAF1 的 318 个 C 端氨基酸融合，包括整个 RAF1 激酶结构域。该融合蛋白在小鼠成纤维细胞中内源性 Mek1（MAP2K1; 176872）的磷酸化方面表现出比野生型 RAF1 更高的活性，并且赋予细胞贴壁依赖性生长。