线粒体复合物 II 缺陷，核 1 型； MC2DN1
- 琥珀酸辅酶 Q 还原酶缺乏症
- 琥珀酸脱氢酶缺乏症
▼ 描述
线粒体复合物 II 缺乏症是一种常染色体隐性遗传多系统代谢疾病，具有高度可变的表型。有些患者在婴儿期发病，大脑、心脏和肌肉的多系统受累，而另一些患者仅受累心脏或肌肉。测量肌肉中复合物 II 的活性是最可靠的诊断手段；然而，残留的复合物 II 活性与严重程度或临床结果之间没有明确的相关性。在某些情况下，核黄素治疗可能具有临床益处（Jain-Ghai 等人，2013 年总结）。
复合体 II，也称为琥珀酸脱氢酶，是线粒体呼吸链的一部分。
线粒体复合物 II 缺陷的遗传异质性
参见 MC2DN2（619166），由染色体 19q13 上的 SDHAF1 基因（612848） 突变引起；MC2DN3（619167），由染色体 11q23 上的 SDHD 基因（602690） 突变引起；MC2DN4（619224），由染色体 1p36 上的 SDHB 基因（185470） 突变引起。
富勒顿等人（2020） 回顾了孤立的线粒体复合物 II 缺陷的遗传基础。
▼ 临床特征
Riggs 等人（1984） 描述了 2 位患有复合物 II 缺陷的同胞。一名 7 岁男孩和他 9 岁的妹妹患有进行性脑肌病，伴有痴呆、肌阵挛癫痫发作和身材矮小。肌肉活检显示肌纤维中有线粒体聚集和过多的脂滴。在肌肉线粒体中，琥珀酸细胞色素 C 还原酶的活性不足。NADH-细胞色素c还原酶和细胞色素氧化酶活性正常。该缺陷被认为位于复合物 II 中的琥珀酸脱氢酶和辅酶 Q10 之间。
Rustin 等人报道了一名患有复合物 II 缺乏症的患者（1993） 患有孤立性肥厚型心肌病。Reichmann 和 Angelini（1994） 报道了 2 名兄弟患有与复合物 II 缺乏相关的肥厚性心脏病和骨骼肌肌病。
布尔乔亚等人（1992） 报道了 2 姐妹患有退行性神经系统疾病，临床表现为脑白质营养不良。脑成像显示黑质和基底神经节中存在典型 Leigh 综合征的对称坏死灶（参见 256000）。从骨骼肌、成纤维细胞和淋巴细胞中分离的线粒体显示出复合物 II 缺陷。心不在这些姐妹身上。
阿帕等人（1994） 回顾了 10 个先前发表的琥珀酸脱氢酶缺乏症病例，并报告了另一个病例。他们的病人是一名22岁的女性，近亲父母的女儿，全身肌肉无力，容易疲劳。她有轻度近端肌肉无力，伴有远端萎缩和肌酸激酶升高。组织病理学上，没有参差不齐的红色纤维，但有轻度过量的中性脂质和肌膜下颗粒积聚。对分离的肌肉线粒体的酶分析显示所有呼吸复合物均轻度减少，其中琥珀酸细胞色素 C 还原酶最明显。游离肉碱也减少了。
阿尔斯通等人（2012） 报道了一名男孩在正常新生儿期后 3 个月大时出现扩张型心肌病症状。后来他表现出运动发育迟缓，伴有肌张力亢进、反射亢进和关节挛缩。讲话被耽搁了。2.5岁时的脑部MRI显示大脑中央白质出现囊性变化和异常对称信号，胼胝体、脑桥腹侧、延髓和脊髓灰质的大部分区域也出现异常信号。实验室研究显示血浆乳酸正常，但有酮症证据，尿乳酸和尿三羧酸循环代谢物增加。骨骼肌活检显示线粒体复合物 II 活性严重缺乏。
帕菲特等人（2000） 报道了一名患有复合物 II 缺陷的女孩，表现为 Leigh 综合征。该患者是无血缘关系的健康父母的第一个孩子，在正常怀孕和分娩后足月出生。她发育正常，直到 9 个月大时才发现精神运动迟缓。16 个月大之前，她无法孤立坐立，当时注意到躯干共济失调和小脑综合征。有轻度高乳酸血症，脑脊液乳酸轻度升高。磁共振成像显示基底神经节坏死病变符合 Leigh 综合征的诊断。
范科斯特等人（2003） 报道了一名由近亲父母所生的女婴，患有线粒体复合物 II 缺陷，她在 5.5 个月大时因呼吸道感染而死亡。尽管她的临床病程与 Bourgeron 等人报道的患者不同（1995） 和 Parfait 等人（2000），范科斯特等人（2003）指出，她在利氏综合症出现任何迹象之前就去世了。
贾恩-盖伊等人（2013） 回顾了 36 个已发表的复合体 II 缺陷案例。表型差异很大：一些患者存在大脑、心脏和肌肉的多系统受累，有时导致婴儿期死亡，而另一些患者仅出现孤立的心脏或肌肉受累，成年后发病且认知正常。神经系统检查结果虽然存在差异，但包括感染后的发育迟缓或退化、肌张力低下、肌张力过高和痉挛。眼科特征包括眼肌麻痹、视网膜病变、眼球震颤、视神经萎缩和失明。肌肉中复合物 II 活性的测量是最可靠的诊断手段；然而，残留的复合物 II 活性与严重程度或临床结果之间没有相关性。在某些情况下，核黄素治疗具有一定的临床益处。
▼ 分子遗传学
Bourgeois 等人报道，2 名患有复合物 II 缺陷的同胞表现为 Leigh 综合征（1992），布尔格龙等人（1995） 鉴定了 SDHA 基因中的纯合突变（R554W; 600857.0001）。布尔杰龙等人（1995）声称这是第一个关于核基因突变导致人类线粒体呼吸链缺陷的报告。
Parfait 等人在一名患有线粒体复合物 II 缺陷且表现为 Leigh 综合征的女孩中（2000） 鉴定了 SDHA 基因中的复合杂合突变（A524V, 600857.0002; M1L, 600857.0003）。
Van Coster 等人在一名 5.5 个月大的女婴中因呼吸道感染而死亡，并被发现携带 MC2DN1（2003） 鉴定了 SDHA 基因错义突变的纯合性（G555E; 600857.0004）。作者指出，患者在出现利氏综合征症状之前就在婴儿期死亡。
帕格纳门塔等人（2006） 报道了一名患有 MC2DN1 的 10 岁巴勒斯坦男孩，表现为 Leigh 综合征，他们鉴定出 SDHA 基因中 G555E 突变的纯合性。帕格纳门塔等人（2006） 指出 Van Coster 等人先前报道的患者（2003） 的 G555E 突变也起源于中东，这表明祖先突变的可能性。
Alston 等人在一名患有复合物 II 缺陷且出现心肌病和脑白质营养不良的男孩中进行了研究（2012） 鉴定了 SDHA 基因中的复合杂合突变（T508I, 600857.0006 和 S509L, 600857.0007）。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。
遗传异质性
贾恩-盖伊等人（2013） 报道了一名由中东血统的无亲缘关系父母所生的女婴，患有复合体 II 缺陷。由于先兆子痫，她在怀孕28周时出生。超声心动图显示扩张型心肌病和左心室致密化不全，实验室研究显示血清乳酸增加。患者后来表现出发育迟缓、发育迟缓和肌张力低下。她在 13 个月大时去世。肌肉活检的电子显微镜分析显示，与对照组相比，线粒体具有密集的平行嵴和基质颗粒阵列、孤立的复合物 II 缺陷以及低水平的 SDHA 蛋白（24%）。然而，遗传分析并未揭示 SDHA、SDHAF1 或 ISCU（611911） 基因的突变。贾恩-盖伊等人（2013） 假设该患者有一种新的遗传缺陷。
