核因子 I/B； NFIB

转录因子 NFIB

HGNC 批准的基因符号：NFIB

细胞遗传学位置：9p23-p22.3 基因组坐标（GRCh38）：9:14,081,842-14,532,076（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Liu et al.（1997）克隆并表征了 NFIB 的 3 个剪接变体。NFIB1 和 NFIB2 由 8.7 kb 信息翻译而来，该信息编码包含 N 端 DNA 结合结构域和 C 端反式激活结构域的蛋白质。NFIB3 是一种截短的 188 个氨基酸蛋白，由 1.8 kb 信息翻译而来，仅包含 N 端 DNA 结合域。Northern 印迹分析在 HeLa 细胞和成纤维细胞以及一些人体组织样本中检测到 1.8 kb NFIB3 信息。Liu 等人使用不同的探头（1997）检测到在 HeLa 细胞和不同组织中表达的 8.7 kb 物种，但在成纤维细胞中不表达。

Grunder 等人通过使用来自 7 种脊椎动物的蛋白质序列进行直向同源比较（2003）鉴定了 8 个由选择性剪接产生的 NFIB 变体。其中，3 种人类 NFIB 剪接变体，称为 NFIB2、NFIB2.1 和 NFIB3，分别具有 1,261、505 和 565 个核苷酸的编码区。只有 NFIB2 被预测编码具有 N 端 DNA 结合结构域和核定位信号的蛋白质。预计 NFIB2.1 的翻译起始于外显子 5 中的 met 密码子，并且预计推导的蛋白质缺乏 DNA 结合结构域。NFIB3 编码紧接在 DNA 结合结构域之后被截短的蛋白质。

▼ 基因结构

Grunder 等人（2003）确定 NFIB 基因包含 12 个外显子。

▼

钱先生等人作图（1995）通过荧光原位杂交将 NFIB 基因定位到染色体 9p24.1。作者：FISH，Grunder 等人（2003）将小鼠 Nfib 和 Nfia 基因定位到染色体 4C4-C6。

▼ 基因功能

通过在不含 NFI 基因的昆虫细胞中表达，Liu 等人（1997）发现 NFIB3 截短的异构体不结合 DNA，并且对报告基因的转录没有影响。然而，NFIB3 与 NFIB、NFIC（600729）和 NFIX（164005）的活性亚型共表达会导致其他 NFI 蛋白对转录的强烈抑制。凝胶位移分析表明，NFIB3 与其他 NFI 蛋白形成异二聚体，并降低了它们结合 DNA 的能力。

德宁等人（2006）发现小鼠胚胎的脊髓心室区中 Nfia 和 Nfib 被诱导，同时诱导胶质细胞生成标记物 Glast（SLC1A3; 600111）。他们利用小鼠和鸡胚胎以及胚胎大鼠皮质祖细胞证明，Nfia 和 Nfib 对于促进神经胶质细胞命运规范是必要且充分的。在胚胎后期，Nfia 和 Nfib 促进终末星形胶质细胞分化。Nfia 还抑制心室区祖细胞的神经发生。

张等人（2013）发现转录因子 NFIB 是毛囊中干细胞行为的意外协调者。小鼠毛囊干细胞特异性条件靶向 Nfib 可解开干细胞同步性。值得注意的是，这不是通过扰乱毛发周期和毛囊结构来实现的，而是通过促进黑素细胞干细胞增殖和分化来实现的。黑色素的早期产生仅限于生态位基底的黑素细胞干细胞。距离真皮乳头较远的黑素细胞干细胞未受影响，从而防止黑素细胞干细胞分化突变体典型的头发变白。此外，Chang 等人（2013）确定 KIT 配体（184745）作为促进黑素细胞干细胞分化的真皮乳头信号。此外，Chang 等人通过染色质免疫沉淀结合高通量测序和转录分析（2013）将内皮素-2（EDN2; 131241）鉴定为在 NFIB 缺陷的毛囊干细胞中异常激活的 NFIB 靶标。异位诱导的 Edn2 在野生型小鼠中再现了 Nfib 缺陷表型。相反，内皮素受体（参见 131244）拮抗剂和/或 Kit 阻断抗体可阻止 Nfib 缺陷微环境中黑素细胞干细胞的早熟分化。张等人（2013）得出的结论是，他们的研究结果揭示了黑素细胞和毛囊干细胞的行为如何保持对生态位内合作因素的依赖，以及如何在损伤、压力和疾病状态下将其解耦（2013）将内皮素-2（EDN2; 131241）鉴定为在 NFIB 缺陷的毛囊干细胞中异常激活的 NFIB 靶标。异位诱导的 Edn2 在野生型小鼠中再现了 Nfib 缺陷表型。相反，内皮素受体（参见 131244）拮抗剂和/或 Kit 阻断抗体可阻止 Nfib 缺陷微环境中黑素细胞干细胞的早熟分化。张等人（2013）得出的结论是，他们的研究结果揭示了黑素细胞和毛囊干细胞的行为如何保持对生态位内合作因素的依赖，以及如何在损伤、压力和疾病状态下将其解耦（2013）将内皮素-2（EDN2; 131241）鉴定为在 NFIB 缺陷的毛囊干细胞中异常激活的 NFIB 靶标。异位诱导的 Edn2 在野生型小鼠中再现了 Nfib 缺陷表型。相反，内皮素受体（参见 131244）拮抗剂和/或 Kit 阻断抗体可阻止 Nfib 缺陷微环境中黑素细胞干细胞的早熟分化。张等人（2013）得出的结论是，他们的研究结果揭示了黑素细胞和毛囊干细胞的行为如何保持对生态位内合作因素的依赖，以及如何在损伤、压力和疾病状态下将其解耦。内皮素受体（参见 131244）拮抗剂和/或 Kit 阻断抗体可阻止 Nfib 缺陷微环境中黑素细胞干细胞的早熟分化。张等人（2013）得出的结论是，他们的研究结果揭示了黑素细胞和毛囊干细胞的行为如何保持对生态位内合作因素的依赖，以及如何在损伤、压力和疾病状态下将其解耦。内皮素受体（参见 131244）拮抗剂和/或 Kit 阻断抗体可阻止 Nfib 缺陷微环境中黑素细胞干细胞的早熟分化。张等人（2013）得出的结论是，他们的研究结果揭示了黑素细胞和毛囊干细胞的行为如何保持对生态位内合作因素的依赖，以及如何在损伤、压力和疾病状态下将其解耦。

▼ 细胞遗传学

大约 12% 的唾液腺多形性腺瘤以涉及 12q13-q15 的染色体畸变为特征。已发现数条染色体是 12 号染色体的易位伴侣，其中一些是经常出现的。参与易位的 12q13-q15 上的靶基因是 HMGIC（600698）。融合伙伴基因包括 3q 上的 LPP（600700）、12q24.1 上的 ALDH2（100650）和 3p 上的 FHIT（601153）。Geurts 等人使用 3-prime-RACE 分析具有明显正常核型的原发性腺瘤（1998）发现了包含源自 NFIB 基因的异位序列的 HMGIC 融合转录本。在以 ins（9;12）（p23;q12q15）作为唯一异常的第二个腺瘤中，他们还发现了 HMGIC/NFIB 混合转录本。

▼ 分子遗传学

Schanze 等人（2018）报道了 18 名患有获得性大头畸形和智力发育受损的患者（MACID; 618286）。11 名患者的染色体 9p23-p22 上有 225 kb 至 4.2 Mb 的缺失，其中最小的仅包括 NFIB 基因。来自7个家系的8名患者存在NFIB突变，其中3个无义突变、1个移码突变和3个错义突变（609728.0001-609728.0007）。尚泽等人（2018）证明错义突变导致荧光素酶检测功能丧失。尚泽等人（2018）的结论是 MACID 是由 NFIB 单倍体不足引起的。

▼ 动物模型

Grunder 等人（2002）指出 Nfib 在小鼠胚胎肺中高度表达。他们发现 Nfib 缺失的小鼠在出生后早期死亡，并表现出严重的肺发育不全。杂合子存活下来，但表现出肺分化延迟。突变肺在胚胎肺发育过程中未能抑制 Tgfb（190180）和 Shh（600725）的表达。格伦德等人（2002）得出结论，NFIB 对于正常的肺发育和功能是必需的。

斯蒂尔-珀金斯等人（2005）表明 Nfib 对于肺成熟和大脑发育至关重要。派珀等人（2009）证明，Nfib 缺陷小鼠的新皮质胼胝体发育不全是由多种非细胞自主缺陷引起的。这些基因敲除小鼠胚胎表现出胼胝体发育不全、脑室扩大和海马异常。尚泽等人（2018）评论说，Nfib 敲除小鼠胚胎显示出与背侧端脑扰动相关的祖细胞增加；然而，由于肺部发育缺陷导致围产期死亡，因此对头部尺寸的影响尚不清楚。尚泽等人（2018）开发了一种条件性基因敲除小鼠模型，其中 Nfib 删除仅限于端脑。接受 Cre 治疗的小鼠大脑皮层更长更宽，脑容量增加了 10%。

▼ 等位基因变异体（7 个选定示例）：

.0001 后天性大头畸形，智力发育受损
NFIB，ARG37TER（SCV000803743.1）
在一名患有后天性大头畸形和智力发育受损（MACID; 618286）的 16 岁男孩（P1）中，Schanze 等人（2018）鉴定了 NFIB 基因外显子 2 中 c.109C-T 转换（c.109C-T, NM_001190737.1）的杂合性，导致 DNA 结合和二聚化结构域中高度保守的残基处出现提前终止密码子（R37X）。该突变被证明是作为从头事件发生的。该变体不存在于 dbSNP、1000 基因组计划、EVS 或 ExAC 数据库中。

.0002 后天性大头畸形，智力发育受损
NFIB，ARG89Ter（SCV000803744.1）
在一名患有后天性大头畸形和智力发育受损（MACID; 618286）的 7 岁男孩（P2）中，Schanze 等人（2018）鉴定了 NFIB 基因外显子 2 中 c.265C-T 转换（c.265C-T, NM_001190737.1）的杂合性，导致 arg89 到 ter（R89X）取代。父亲的 DNA 无法用于测试。该变体不存在于 dbSNP、1000 基因组计划、EVS 或 ExAC 数据库中。

.0003 后天性巨头畸形，智力发育受损
NFIB，2-BP DUP，758TG（SCV000803748.1）
在一名患有后天性巨头畸形和智力发育受损（MACID；618286）的 33 岁女性（P6a）及其类似受影响的儿子（P6b）中，Schanze 等人（2018）鉴定了 1 bp 重复的杂合性（c.758_759dupTG, NM_001190737.1），导致提前终止密码子（R254X）。该突变被证明是在母亲体内从头发生的。该变体不存在于 dbSNP、1000 基因组计划、EVS 或 ExAC 数据库中。

.0004 后天性大头畸形，智力发育受损
NFIB，14-BP DEL，NT1063（SCV000803749.1）
在一名患有后天性大头畸形和智力发育受损（MACID; 618286）的 3 岁女孩（P7）中，Schanze 等人（2018）鉴定了 NFIB 基因外显子 8 中 14 bp 缺失（c.1063_1076del, NM_001190737.1）的杂合性，导致移码和提前终止（Ile355SerfsTer48）。该突变被证明是作为从头事件发生的。该变体不存在于 dbSNP、1000 基因组计划、EVS 或 ExAC 数据库中。

.0005 后天性大头畸形，智力发育受损
NFIB，LYS114THR（SCV000803745.1）
在一名患有后天性大头畸形和智力发育受损（MACID; 618286）的 8 岁男孩（P3）中，Schanze 等人（2018）鉴定了 NFIB 基因外显子 2 中 c.341A-C 颠换（c.341A-C, NM_001190737.1）的杂合性，导致 DNA 结合和二聚化结构域中的 lys114 至 thr（K114T）取代。父亲的 DNA 无法用于测试。荧光素酶检测显示该突变导致功能丧失。该变体不存在于 dbSNP、1000 基因组计划、EVS 或 ExAC 数据库中。

.0006 MACROCEPHALY, ACQUIRED, WITH IMPAIRED INTELLECTUAL DEVELOPMENT
NFIB, LYS126GLU（SCV000803746.1）
In a 32-year-old man（P4） with acquired macrocephaly and impaired intellectual development（MACID; 618286）, Schanze et al.（2018） identified heterozygosity for a c.376A-G transition（c.376A-G, NM_001190737.1） in exon 2 of the NFIB gene, resulting in a lys126-to-glu（K126E） substitution in the DNA binding and dimerization domain. The mutation was shown to have occurred as a de novo event. Luciferase assays showed that the mutation caused a loss of function. The variant was not present in the dbSNP, 1000 Genomes Project, EVS, or ExAC databases.

.0007 后天性大头畸形，智力发育受损
NFIB，LEU132PRO（SCV000803747.1）
在一名患有后天性大头畸形和智力发育受损（MACID; 618286）的 7 岁男孩（P5）中，Schanze 等人（2018）鉴定了 NFIB 基因外显子 2 中 c.395T-C 转变（c.395T-C, NM_001190737.1）的杂合性，导致 DNA 结合和二聚化结构域中的 leu132 到 pro（L312P）取代。该突变被证明是作为从头事件发生的。荧光素酶检测显示该突变导致功能丧失。该变体不存在于 dbSNP、1000 基因组计划、EVS 或 ExAC 数据库中。