PICK 脑部疾病

• 脑叶萎缩
• 伴有脑叶萎缩和神经元细胞质内含物的痴呆

▼ 描述

Pick 病是指“Pick 小体”（嗜银神经元内包涵体）和“Pick 细胞”（增大的神经元）的神经病理学发现。大脑皮克病的临床相关性包括额颞叶痴呆，其中包括 FTD 的行为变异、语义性痴呆和进行性非流利性失语症（Piguet 等人总结，2011 年）。

Kertesz（2003） 建议用“Pick 复合体”一词来代表 FTD、原发性进行性失语（PPA）、皮质基底节变性（CBD）、进行性核上性麻痹（601104） 以及伴有运动神经元疾病的 FTD 的重叠综合征。他指出，额颞叶痴呆也可称为“临床皮克病”，并且术语“皮克病”应仅限于皮克体的病理发现。

▼ 临床特征

Munoz-Garcia 和 Ludwin（1984） 研究了 6 例伴有脑叶萎缩和神经元细胞质内含物的散发性痴呆病例。他们根据皮层下结构的受累、包涵体的分布和组织化学、免疫化学和超微结构特征以及可能的发病年龄识别出两种类型。没有提及家族事件。

德毛特等人（2004） 报道了一名 54 岁患者，有 2 年人格和行为改变史，包括丧失主动性、冷漠、情绪迟钝和额叶去抑制。脑部 MRI 显示额叶和颞叶严重的皮质和皮质下萎缩。这种疾病一直持续到 62 岁去世。神经病理学检查显示严重的神经元丢失和与 Pick 小体一致的卵圆形 tau 阳性嗜银神经元内包涵体。未检测到 β-淀粉样蛋白（参见 APP；104760）斑块。四个兄弟姐妹受到影响；1 人明显受到影响，另外 3 人表现出早发性认知能力下降的迹象。

皮盖特等人（2011） 回顾性分析了 21 例神经病理学诊断为 Pick 病的患者的临床特征。没有人有这种疾病的家族史。发病年龄从 42 岁到 70 岁不等，平均 60 岁。症状出现到死亡的持续时间也从 2 到 16 年不等，平均为 9 年。6 名患者存活超过 12 年。截至就诊时，13 名患者（62%） 临床诊断为行为变异型 FTD，8 名患者（38%） 患有语言变异型 FTD，其中 4 名患有进行性非流利性失语症（PNFA），3 名患有语义性痴呆，1 名患有全面性失语症。语言变异型 FTD 患者的疾病持续时间明显更长。行为变异 FTD 的特点是不同程度的执行功能障碍、僵化、注意力分散、执着和记忆缺陷。具有语言变异表型的患者表现出命名、理解和言语受损，很少有执行或记忆缺陷，但大多数保留了认知和社交技能。一名患者患有视觉建构障碍。与语言变异组相比，行为变异组的上额叶和下颞叶皮质中的皮克小体较少。除此之外，各组之间的皮克体或神经元密度测量值没有差异。然而，统计主成分分析表明，行为变异的特征是整体皮克体密度测量，以及齿状回和海马 CA1 区域的神经元损失，而语言变异则受到皮克体密度降低和颞叶神经元损失的影响。以及齿状回的神经元损失。数据表明，含有皮克体的神经元可能是神经退行性疾病的目标。这21名患者是从近250例FTLD病例中确诊的，表明Pick病很少见。

病理结果

中村等人（1994） 使用抗体染色证明了 Pick 小体中网格蛋白轻链 a 和 b 以及神经丝、驱动蛋白和突触素的存在。他们认为这表明轴突转移受损。安原等人（1995） 用免疫组织化学方法检查了 Pick 病大脑中已知与阿尔茨海默病（AD; 104300） 病变相关的抗原的表达，发现大多数标记阿尔茨海默病细胞内神经原纤维缠结的抗体与 Pick 小体发生反应。此外，他们还描述了 Pick 病中的 2 种神经胶质细胞异常：海马齿状筋膜中的神经胶质原纤维缠结和补体蛋白 C4D 颗粒。

法雷尔等人（1995） 证明载脂蛋白 E（107741） ε-4 等位基因的数量与匹克病发病年龄呈负相关。他们的结果表明，ε-4 可能是痴呆症的易感因素，而不是阿尔茨海默病特有的易感因素。

Dickson（2001） 回顾了与他们所谓的“经典”皮克病相关的肉眼、微观和生化病理学。肉眼可见的发现包括局限性脑叶萎缩、心室扩张和皮层下白质变薄。显微镜下可见皮质中大锥体神经元的丧失、弥漫性海绵质增生和神经胶质增生。“Pick 细胞”（充满颗粒丝状物质的气球状神经元）和“Pick 体”（圆形两性神经元内含物）存在于皮质的各个区域和层中。生化分析表明，“Pick 体”由直的和扭曲的丝组成，其中含有异常形式的 tau 蛋白（MAPT; 157140）。

朱卡列娃等人（2002） 使用生物化学、免疫组织化学和超微结构方法来表征 14 例散发性匹克病大脑中的病理 tau 亚型组成。他们发现微管结合的3重复（3R）和4重复（4R）亚型都存在于不同大脑区域的灰质和白质中，特别是皮质和海马体。具体而言，7 例主要为病理性 3R 异构体，4 例为 3R 和 4R 异构体混合，3 例主要为 4R 异构体。孤立的 tau 蛋白丝主要是直的，但也存在扭曲形式。尽管这些病例具有相似的临床和神经病理学特征，但异常 tau 蛋白的生化特征却不同。

范·列文等人（2006） 在阿尔茨海默病以及其他 MAPT 相关痴呆（包括 Pick 病、进行性核上性麻痹和不太常见的额颞叶痴呆）的神经病理学特征中检测到异常移码蛋白 APP+1 和 UBB+1（UBB; 191339）。范·列文等人（2006） 假设 APP+1 和 UBB+1 的积累（代表蛋白酶体功能缺陷）导致各种形式的痴呆。

猎鹰等人（2018） 确定来自 Pick 病患者的 tau 丝由 3R tau 残基 lys254-phe378 组成，其折叠方式与阿尔茨海默病中的 tau 丝不同，从而证实了组装的 tau 构象异构体的存在。在匹克病患者的肌丝中观察到的 tau 折叠解释了 3R tau 在匹克体中的选择性掺入，以及相对于阿尔茨海默病的 tau 肌丝的磷酸化差异。猎鹰等人（2018） 得出的结论是，他们的研究结果表明，在不同疾病中，tau 蛋白如何在人脑中形成不同的折叠，这是理解分子构象异构体的形成和遗传的重要一步。

▼ 遗传

Schenk（1959） 对一个患有皮克病（脑叶萎缩）的家庭进行了随访，该家庭最初由 Sanders 等人研究（1939）。在显性遗传模式中还发现了另外十个病例。Groen 和 Endtz（1982） 报道了这个荷兰家庭的另一个后续行动。新增病例5例，其中第四代1例，第五代4例。亲属中包括 25 名临床诊断为匹克病的人，其中 14 人经尸检证实，另外 7 人被认为可能患有皮克病。受影响的人跨越了6代。工作人员评估了 12 名有风险但没有临床症状的人的脑电图和 CT 扫描的价值。12人中，有4人发现额叶萎缩；其中一个病例中，皮克病在调查一年后出现临床症状。Groen 和 Endtz（1982） 讨论了其他 2 代或更多代患有该疾病的家庭的报告以及对其他 3 个家庭未发表的观察结果。休因克等人（1997）认为桑德斯等人研究的家庭（1939）、Schenk（1959） 以及 Groen 和 Endtz（1982） 不应被视为遗传性皮克病病例，因为在该家族的任何尸检标本中都没有组织病理学证明皮克氏体。这些家庭后来被定性为患有额颞叶痴呆（Hutton 等，1998）。Groen 和 Endtz（1982） 不应被视为遗传性皮克病病例，因为在该家族的任何尸检标本中都没有组织病理学证明的皮克氏体。这些家庭后来被定性为患有额颞叶痴呆（Hutton 等，1998）。Groen 和 Endtz（1982） 不应被视为遗传性皮克病病例，因为在该家族的任何尸检标本中都没有组织病理学证明的皮克氏体。这些家庭后来被定性为患有额颞叶痴呆（Hutton 等，1998）。

▼ 诊断

鉴别诊断

莫里斯等人（1984） 指出阿尔茨海默病和匹克病仅凭临床依据无法一致区分，必须通过尸检来确定推定诊断。神经病理学分离通常并不困难，因为阿尔茨海默病的特征是弥漫性脑萎缩，伴有神经炎斑块和神经原纤维缠结，而Pick病则表现为脑叶或局限性萎缩、Pick细胞和Pick包涵体，但没有斑块和神经纤维缠结。

休因克等人（1997）考虑了桑德斯等人报道的荷兰大家庭（1939）、Schenk（1959）、Groen 和 Endtz（1982） 患有遗传性额颞叶痴呆，与染色体 17q21-q22 上的标记有连锁。事实上，他们指出，皮克病可能被认为是更大类别的额颞叶萎缩的一个亚型，其特征是皮克小体的组织学存在。他们进一步指出，在所有去抑制-痴呆-帕金森病-肌萎缩复合体（600274）和进行性皮质下神经胶质增生（221820）的所有病例中都存在不同程度的额叶萎缩，这两种情况也显示出与17q21-q22上的标记物的联系，并且可能是等位基因疾病。

科林格等人（1994） 探讨了皮克病和非阿尔茨海默型（FLD） 额叶变性痴呆可能是朊病毒病的变种的可能性。在 Groen 和 Endtz（1982） 报道的家族中，他们没有发现朊病毒基因（176640） 突变的证据。在一个患有 FLD 的瑞典家庭中也是如此（Gustafson（1987） 和 Brun（1987） 之前报道过）；3代10名成员均受到类似影响，人格和行为恶化、缺乏关心和抑制解除。后来，言语发生了变化，出现了刻板的短语和模仿语。三个神经病理学研究病例显示额叶严重萎缩，伴有神经元损失和浅表额叶皮质层神经胶质增生。

▼ 分子遗传学

Pickering-Brown 等人对30例经病理证实的皮克病进行了分子遗传学研究（2000） 在 2 位不相关的患者中发现了 tau 基因的 2 个突变：G389R（157140.0011） 和 K257T（157140.0014）。携带G389R突变的患者在32岁时表现出智力下降，伴有健忘、攻击性和个人卫生习惯下降，并于37岁时死亡。两例病例的病理检查均显示额叶皮层严重萎缩和神经元缺失，并有许多tau免疫反应性神经元包涵体。在体外，G389R突变使tau促进微管组装的能力降低25%至30%，K257T突变使tau促进微管组装的能力降低70%。

Neumann 等人发现，一名 Pick 病患者的临床特征是 52 岁时发病，认知和行为能力迅速下降，病理学特征是严重的颞叶萎缩以及 Pick 包涵体和 Pick 细胞的存在（2001） 鉴定了 MAPT 基因外显子 12 的突变（K369I; 157140.0015）。K369I突变导致微管组装率降低90%，作者提出游离突变tau可能组装异常，导致病理变化。

Morris 等人在 34 例经病理证实的经典匹克病病例中（2002） 发现与 215 个对照相比，tau H2 单倍型或 H2/H2 基因型频率没有差异。在对完整 tau 序列进行分析的 22 个病例中，没有发现 tau 基因突变，这使得作者得出结论：“一般来说，皮克病是一种散发性疾病，并非由 tau 突变引起。”

在患有匹克病的家庭成员中，Dermaut 等人（2004） 发现了 PSEN1 基因的突变（104311.0027）。

▼ 动物模型

Lee 和 Trojanowski（2001） 培育出了在中枢神经系统神经元中过度表达人脑最短 tau 亚型的转基因小鼠。小鼠出现神经元丝状 tau 内含物的年龄依赖性积累，并伴有神经变性、神经胶质增生和与人类 tau 蛋白病类似的 tau 蛋白异常。