耳聋,常染色体隐性遗传 3; DFNB3

  • 神经感觉非综合征性隐性耳聋 3;NSRD3

▼ 临床特征

弗里德曼等人(1995) 报道称,位于巴厘岛北岸的印度尼西亚村庄 Bengkala 的 2% 的居民患有严重的先天性神经感觉非综合征性耳聋,这是由于 DFNB3 基因座(待绘制的第三个常染色体隐性非综合征性耳聋基因座)发生常染色体隐性突变所致。根据刻在金属板上的梵文章程记载,这个偏远村庄的历史至少可以追溯到 13 世纪。在 2,185 名居民中,有 47 人患有上述类型的重度耳聋。为了适应聋人比例较高的情况,本卡拉公民开发了一种独特的手语,大多数听力正常的人和聋人村民都使用这种语言。聋哑夫妇生下的后代都是聋哑人。在第 4 代和第 5 代 Bengkala 亲属中,其中有 2 个被图示,没有近亲结婚。聋人没有明显的前庭异常或畸形特征。

▼ 测绘

Friedman 等人的地图(1995) 使用直接全基因组不平衡搜索策略、等位基因频率依赖的纯合性作图(AHM) 和历史重组体分析来绘制 DFNB3 并相对于侧翼标记定位基因座。他们发现 DFNB3 对应到 17 号染色体。在 DFNB3 纯合个体中,侧翼标记 D17S122 和 D17S783 的历史重组表型将 DFNB3 置于 17 号染色体着丝粒周围区域(17p12-q12) 5.3 cM 的间隔中。

通过来自 DFNB3 区域的新短串联重复序列(STR) 以及来自巴厘岛本卡拉受影响个体的额外 DNA 样本,Liang 等人(1997, 1998) 在 17p11.2 的端粒侧发现了 2 个标记 D17S953 的历史重组体,在 17p11.2 的着丝粒侧发现了 5 个标记 D17S2201 的历史重组体。这些重组体进一步将 DFNB3 关键区域限制在 Smith-Magenis 综合征常见缺失区域(182290) 内小于 4 cM,对此有良好的物理图谱。梁等人(1997, 1998) 也有证据表明 DFNB3 突变是巴厘岛以外地区隐性耳聋的原因。印度两个不相关的近亲家庭的非综合征性先天性隐性耳聋也与 DFNB3 区域有关。

▼ 群体遗传学

Winata 等人(1995) 进一步研究了 Bengkala 村人口中普遍存在的先天性耳聋。他们估计听力正常的人中 DFNB3 突变等位基因的频率为 9.4%,他们有 17.2% 的机会成为杂合子。

▼ 分子遗传学

在巴西的一个大型多代近亲血统中,患有语前严重至极重度感音神经性耳聋,与耳聋相关的 GJB2(121011) 和 GJB6(604418) 基因突变呈阴性,MTRNR1 基因(561000.0001) 中 A1555G 线粒体突变呈阴性,Lezirovitz 等人(2008) 发现了意想不到的遗传异质性:来自该家族“分支 2”的 15 名受影响个体对于 MYO15A 基因中的 1 bp 缺失(10573delA; 602666.0012) 是纯合的,而来自“分支 1”的 4 名受影响的同胞和来自“分支 2”的 1 名个体是 10573delA 和 4 bp 缺失的复合杂合子(602666.0013) 在 MYO15A 中。在 1 名患者中,仅鉴定出 10573delA 突变。在来自该家族另外 2 个分支的 5 名患者中未发现 MYO15A 突变:

▼ 动物模型

梁等(1998) 基于保守同线性,提出隐性小鼠耳聋突变“shaker-2”(sh2) 和 sh2(j) 是 DFNB3 的模型。sh2 的遗传图谱将位置精确到小鼠 11 号染色体 0.6-cM 的区间。在 sh2 和 DFNB3 区间内绘制了三个同源基因,表明 sh2 是 DFNB3 的同源物。

普罗布斯特等人(1998) 证明,shaker-2 小鼠的耳聋可以通过含有非常规肌球蛋白 XVA(MYO15A; 602666) 的细菌人工染色体(BAC) 转基因得到纠正。由于其位于与 17p 同线性的同源区域,shaker-2 被认为是 DFNB3 的同源物。王等人(1998) 通过在本卡拉和印度近亲家庭中发现 MYO15A 突变,证明了情况确实如此。

安德森等人(2000) 描述了 shaker-2(J) 损伤,这是一个 14.7-kb 的缺失,从 Myo15 转录本的 3-prime 末端删除了最后 6 个外显子。