天冬氨酸肽酶，逆转录病毒样 1； ASPRV1

皮肤天冬氨酸蛋白酶；SASP
SASPase
TPA 诱导型天冬氨酸蛋白酶；TAPS
MUNO

HGNC 批准的基因符号：ASPRV1

细胞遗传学定位：2p13.3 基因组坐标（GRCh38）：2:69,932,716-70,087,374（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Bernard 等人通过对表皮分化中表达的蛋白质进行 SDS-PAGE 分析，然后进行肽测序，并对人角质形成细胞 cDNA 文库进行 RT-PCR（2005）克隆 SASP。推导的 343 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 37 kD，另一种 259 个氨基酸的异构体的分子量为 28.5 kD。SASP 与具有逆转录病毒型特征的天冬氨酰蛋白酶具有相似性，例如马贫血病毒（EIAV）蛋白酶。SASP 包含预测的 N-肉豆蔻酰化结构域、双亮氨酸位点、N-糖基化、硫酸化、磷酸化、肉豆蔻酰化和酰胺化位点，以及推定的跨膜结构域。SASP 与其小鼠直系同源物具有 87% 的氨基酸同源性。人体组织的 Northern 印迹分析检测到 SASP 表达主要在皮肤中，在大脑中表达较低。人表皮的蛋白质印迹分析检测到 14-kD 和 28-kD 亚型，作者认为 14-kD 形式代表激活的蛋白酶，而 28-kD 形式是表皮原体 SASP。伯纳德等人（2005）表明激活可能与角质形成细胞分化有关，并且他们注意到与正常表皮相比，银屑病表皮的整个角质层中存在失活形式的持续存在。

▼ 基因结构

Bernard 等人（2005）确定 SASP 基因包含一个没有内含子的单一外显子，跨度为 2.35 kb。

▼

通过基因组序列分析进行绘图，Bernard 等人（2005）将 ASPRV1 基因定位到染色体 2p13.1。

▼ 基因功能

使用基于荧光的蛋白酶测定，Bernard 等人（2005）证明了SASP的催化活性。他们表明，重组 28-kD SASP 催化酪蛋白水解，并主要水解胰岛素氧化 B 链中 glu13-ala14 处的 1 个键。重组 28-kD SASP 自催化生成活性 14-kD 蛋白质。活性位点定向突变分析确定 SASP 是天冬氨酸蛋白酶家族的成员，而 asp212 是关键活性位点氨基酸。伯纳德等人（2005）指出HIV蛋白酶抑制剂茚地那韦抑制SASP自激活活性，而天冬氨酸蛋白酶抑制剂胃酶抑素不抑制SASP自激活。

▼ 分子遗传学

Boyden 等人在来自 4 个不相关家族的 13 名受影响个体中分离出常染色体显性遗传层状鱼鳞病（ADLI; 146750）（2020）鉴定了 ASPRV1 基因（611765.0001-611765.0003）中错义突变的杂合性。功能分析显示高分子量丝聚合蛋白（135940）产物在 3 种突变蛋白转导的角质形成细胞中积累，表明这些突变形式的 ASPRV1 的丝聚合蛋白加工受损。

▼ 动物模型

鲍尔等人（2017）研究了一只 10 个月大的雌性德国牧羊犬，它在出生后不久就出现了鳞屑瘙痒的皮肤。检查发现全身少毛症和局灶性脱发，以及全身严重的灰色鳞屑脱落和轻度红斑。这只狗的 6 只同窝同伴和父母均未受到影响。对受影响皮肤的组织病理学分析显示，严重的层状至致密性正角化过度角化延伸至毛囊漏斗部。角蛋白层呈大片多灶性剥落。下面的表皮轻度增生。作者指出，组织学结果与角化障碍和遗传性非表皮松解性鱼鳞病一致。基因组测序结果显示 14 个已知的鱼鳞病相关基因突变呈阴性。由于之前在德国牧羊犬品种中没有报道过鱼鳞病，因此作者假设可能发生了从头突变事件。再过滤分析在 ASPRV1 基因中发现了一个从头错义变异（c.1052T-C），该变异参与丝聚合蛋白原到丝聚合蛋白的加工。预计这一变化将导致高度保守的残基处由 leu351 替换为 pro（L351P）。免疫荧光染色显示丝聚合蛋白表达模式异常，表皮层弥漫性染色，一些核染色表明丝聚合蛋白原加工有缺陷。它涉及聚丝蛋白原到聚丝蛋白的加工。预计这一变化将导致高度保守的残基处由 leu351 替换为 pro（L351P）。免疫荧光染色显示丝聚合蛋白表达模式异常，表皮层弥漫性染色，一些核染色表明丝聚合蛋白原加工有缺陷。它涉及聚丝蛋白原到聚丝蛋白的加工。预计这一变化将导致高度保守的残基处由 leu351 替换为 pro（L351P）。免疫荧光染色显示丝聚合蛋白表达模式异常，表皮层弥漫性染色，一些核染色表明丝聚合蛋白原加工有缺陷。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：.

0001 鱼鳞病、层状、常染色体显性
ASPRV1、ARG311PRO
Boyden 等人在患有常染色体显性遗传层状鱼鳞病（ADLI; 146750）的家族（亲属 292）的 3 代以上 5 名受影响成员中（2020）鉴定了 ASPRV1 基因中 c.932G-C 颠换（c.932G-C，NM_152792）的杂合性，导致高度保守残基处的 arg311-to-pro（R311P）取代。在 2 名未受影响的家庭成员中未发现该突变。R311P 突变体在人角质形成细胞中的表达表明存在 20-kD 形式的 ASPRV1，而在对照角质形成细胞中未见。使用抗丝聚蛋白（135940）抗体进行的免疫印迹显示，转导的角质形成细胞中高分子量丝聚蛋白产物积累，表明 R311P 突变体的丝聚蛋白加工受损。

.0002 鱼鳞病，层状，常染色体显性
ASPRV1，LYS199GLU
一位母亲和 2 个儿子（亲属 1055）患有常染色体显性层状鱼鳞病（ADLI；146750），Boyden 等人（2020）鉴定了 ASPRV1 基因中 c.595A-G 转换（c.595A-G，NM_152792）的杂合性，导致高度保守残基处的 lys199-to-glu（K199E）取代。在母亲的父母中没有发现这种突变，这表明这种突变是在她身上从头出现的。K199E 突变体在人角质形成细胞中的表达表明存在 20-kD 形式的 ASPRV1，而在对照角质形成细胞中未见。使用抗丝聚蛋白（135940）抗体进行的免疫印迹表明，转导的角质形成细胞中高分子量丝聚蛋白产物积累，表明 K199E 突变体的丝聚蛋白加工受损。

.0003 鱼鳞病，层状，常染色体显性
ASPRV1，PRO314THR
在来自2个不相关家庭的先证者中，包括最初由Traupe等人报道的3代德国家庭。Boyden 等人（1984）（亲属 630）和亲属 1099，患有常染色体显性板层状鱼鳞病（ADLI；146750）（2020）鉴定了 ASPRV1 基因中 c.940C-A 颠换（c.940C-A，NM_152792）的杂合性，导致高度保守残基处的 pro314 到 thr（P314T）取代。该突变被证明是在 1099 号亲属的先证者中从头出现的；未报道亲属 630 存在家族隔离。人角质形成细胞中 P314T 突变体的表达表明存在 20-kD 形式的 ASPRV1，而在对照角质形成细胞中未见。使用抗丝聚蛋白（135940）抗体进行的免疫印迹显示转导的角质形成细胞中高分子量丝聚蛋白产物的积累。