肾小管酸中毒，远端，3，伴或不伴感音神经性听力损失； DRTA3

RTADR

将体液 pH 值维持在较窄的范围内对于多种重要的生化和代谢功能至关重要。在正常情况下，肾脏在这种体内平衡中发挥着关键作用，因为它能够在很大范围内改变碳酸氢盐回收和净酸排泄。然而，在肾小管性酸中毒（RTA）中，酸碱平衡会因远端肾单位无法分泌酸或近端碳酸氢盐丢失而紊乱（267200）。原发性远端 RTA 的特点是，在全身代谢性酸中毒或酸负荷后，由于远端肾单位氢离子分泌或碳酸氢盐重吸收失败，肾脏无法产生适当的酸性尿液。这会导致不同严重程度的高氯性代谢性酸中毒。该病通常伴有肾钙质沉着症或肾结石。其他发现包括低钾血症和正常的血清钙和磷酸盐水平，尽管在未经治疗的病例中可能会出现骨软化症或佝偻病。碱替代可以逆转大多数生化异常。在患有原发性远端 RTA 的亲属中观察到常染色体显性遗传（见 179800）和常染色体隐性遗传模式，并且临床严重程度范围广泛。一些常染色体显性远端 RTA 患者直到青春期或成年期都没有症状，而其他患者和隐性遗传病患者可能在婴儿期受到严重影响，生长受损和早期肾钙质沉着，最终导致肾功能不全。其他发现包括低钾血症和正常的血清钙和磷酸盐水平，尽管在未经治疗的病例中可能会出现骨软化症或佝偻病。碱替代可以逆转大多数生化异常。在患有原发性远端 RTA 的亲属中观察到常染色体显性遗传（见 179800）和常染色体隐性遗传模式，并且临床严重程度范围广泛。一些常染色体显性远端 RTA 患者直到青春期或成年期都没有症状，而其他患者和隐性遗传病患者可能在婴儿期受到严重影响，生长受损和早期肾钙质沉着，最终导致肾功能不全。其他发现包括低钾血症和正常的血清钙和磷酸盐水平，尽管在未经治疗的病例中可能会出现骨软化症或佝偻病。碱替代可以逆转大多数生化异常。在患有原发性远端 RTA 的亲属中观察到常染色体显性遗传（见 179800）和常染色体隐性遗传模式，并且临床严重程度范围广泛。一些常染色体显性远端 RTA 患者直到青春期或成年期都没有症状，而其他患者和隐性遗传病患者可能在婴儿期受到严重影响，生长受损和早期肾钙质沉着，最终导致肾功能不全。在患有原发性远端 RTA 的亲属中观察到常染色体显性遗传（见 179800）和常染色体隐性遗传模式，并且临床严重程度范围广泛。一些常染色体显性远端 RTA 患者直到青春期或成年期都没有症状，而其他患者和隐性遗传病患者可能在婴儿期受到严重影响，生长受损和早期肾钙质沉着，最终导致肾功能不全。在患有原发性远端 RTA 的亲属中观察到常染色体显性遗传（见 179800）和常染色体隐性遗传模式，并且临床严重程度范围广泛。一些常染色体显性远端 RTA 患者直到青春期或成年期都没有症状，而其他患者和隐性遗传病患者可能在婴儿期受到严重影响，生长受损和早期肾钙质沉着，最终导致肾功能不全。

Seedat（1964）报道了一个家庭，4 代有 8 名受影响成员。先证者是由表亲父母所生。在另一场堂兄妹婚姻中，他的 4 个同父异母的兄弟姐妹受到了影响。库伦科特等人（1967）观察了父母是表兄弟姐妹的受影响的同卵双胞胎。

卡雷特等人（1998）收集了 26 个原发性远端 RTA 家族的信息。至少有 17 个家族发现常染色体隐性遗传；其中 14 个家庭中受影响的个体是近亲结婚的后代，另外 3 个家庭中未受影响的父母有 2 名或以上受影响的同胞。在隐性亲属中，25 名患者中有 19 名在 1 岁或以下时被诊断，其余的在 6 岁或以下就诊。所有指示病例要么出现严重呕吐和脱水，要么出现生长迟缓或生长迟缓。较年轻的受影响同胞经常被前瞻性诊断。所有隐性疾病患者均被发现患有肾钙质沉着症、肾结石或两者兼而有之，其中一些患者患有佝偻病。其中来自 6 个家庭的 9 名患者经听力检查证实也患有双侧感音神经性耳聋。

巴尔加斯-普苏等人（2006）发现 23 名 DRTA3 患者中有 9 名患有感音神经性听力损失。2 名患者的发病年龄未知；其他 7 名患者在 2 个月至 10 岁之间发现听力损失。在 10 个家庭中，只有 2 名受影响的同胞中只有 1 名患有听力损失，这表明听力损失可能会出现家庭内部变异。此外，其中 12 名患者年龄不到 10 ，但可能会出现听力损失。

▼ 测绘

Karet 等人的地图（1999）对 13 个隐性 dRTA 家族进行了全基因组连锁分析，发现了与 7q33-q34 片段位点异质性连锁的证据；该区域的最大多点 LoD 得分为 8.84，其中 68% 的亲属有联系。这 13 个亲属中有 4 个不支持与 7q33-q34 或染色体 2 的连锁（参见进行性神经耳聋的 dRTA，267300）意味着至少存在 1 个额外的远端 RTA 基因座。

▼ 分子遗传学

Smith 等人在 9 个听力正常的肾小管性酸中毒家族中，有 8 个家族与 ATP6N1B 基因座相关（2000）鉴定了 ATP6N1B 基因的纯合突变（605239.0001-605239.0008）。这些包括无义、缺失和剪接位点改变，所有这些都被预测会截断蛋白质。研究结果发现了一种新的肾脏特异性质子泵 116-kD 辅助亚基，该亚基在远端肾单位的质子分泌细胞中高度表达，并说明了其在肾脏正常矢量酸转运至尿液中的重要作用。

Stover 等人在 12 个患有常染色体隐性遗传 dRTA 的新亲属和 11 个散发病例中（2002）在 23 名患者中发现了 19 种 ATP6V0A4 突变。其中几名患者，包括 1 名具有先前确定的剪接位点突变（605239.0003）和 2 名具有错义突变（605239.0009-605239.0010），被发现比患有进行性感音神经性听力损失和 ATP6V1B1 基因突变的 dRTA 家族晚出现听力损失（192132）。对之前研究的 ATP6V0A4 队列的回顾显示，1 名患者在 22 岁时出现了轻度感音神经性听力损失。斯托弗等人（2002）还在胎儿和成人组织样本的耳蜗内发现了 ATP6V0A4 表达。另外 4 个 dRTA 家族（2 个听力正常，1 个感音神经性听力损失，和 1 名听力状态未知的人）与 ATP6V0A4 或 ATP6V1B1 无关，为 dRTA 中的额外遗传异质性提供了进一步的证据。在某些常染色体隐性遗传性 dRTA 病例中发现迟发性感音神经性听力损失，以及证明 ATP6V0A4 在耳蜗内表达，表明伴或不伴感音神经性听力损失的 RTA 是同一种疾病。

巴尔加斯-普苏等人（2006）对 39 个具有隐性 dRTA 的新亲属进行了 ATP6V0A4 和 ATP6V1B1 基因突变筛查。在 21 个家族中发现了 ATP6V0A4 基因的 14 个新突变和 5 个复发突变。在10个家系的ATP6V1B1基因中检测到2个新突变和2个复发突变。8个家系均未检测到突变。共有31个家系发现功能丧失突变，全球检出率为79.5%。ATP6V0A4 基因突变的频率是 ATP6V1B1 基因突变的两倍。作者指出，这一发现与之前的研究相冲突，之前的研究中 ATP6V1B1 基因的突变比 ATP6V0A4 基因的突变更频繁。巴尔加斯-普苏等人（2006）发现 70% 的 ATP6V1B1 突变患者和 39% 的 ATP6V0A4 突变患者出现早发性听力损失（参见，例如，605239.0011）。作者的结论是，基于早发性听力损失的基因筛查策略可能会产生误导，因此不推荐。

排除研究

卡雷特等人（1998）分析了 17 个常染色体隐性远端 RTA 家族的 SLC4A2 基因（109280），但没有发现突变。