鞭毛内转移 81; IFT81

  • 鞭毛内转移 81,衣藻,
  • 心室 1 中表达的肉碱缺乏相关基因的同源物;病毒1型

此条目中代表的其他实体:

  • CDV1相关,包括在内;CDV1R,包括

HGNC 批准的基因符号:IFT81

细胞遗传学位置:12q24.11 基因组坐标(GRCh38):12:110,124,334-110,218,792(来自 NCBI)

▼ 描述

IFT81 基因编码鞭毛内转运(IFT)-B 复合体的核心成分,该复合物参与从纤毛基部到尖端的顺行转运(Perrault 等人,2015 年总结)。

▼ 克隆与表达

增田等人(1997) 通过 mRNA 差异显示分析,在幼年内脏脂肪变性(JVS) 小鼠肥厚的心室中鉴定出一个新的下调基因,并将其命名为心室 1 中表达的肉碱缺乏相关基因(CDV1)。他们发现 CDV1 mRNA 仅在对照小鼠的心脏中表达,包括心室和耳廓;它的表达在肉碱缺乏的JVS小鼠肥大的心室中受到抑制,但在未肥大的心耳中却没有表达,这表明CDV1与心脏功能或形态高度相关,并且在肉碱缺乏引起的心脏肥大中发挥作用。增田等人(1997) 还鉴定了一个相关基因,他们将其命名为 CDV1R,该基因表达更广泛,并且在肉碱缺乏时不受影响。

▼ 基因结构

东等人(2000) 从小鼠基因组文库中分离出 CDV1/1R 基因,发现该基因至少包含 19 个外显子,长度约为 48 kb。剪接位点符合GT-AG规则,加工出含有19个外显子的CDV1R mRNA。包含 5 个外显子的 CDV1 mRNA 由 CDV1R 的 3-prime 半部分构建。CDV1 的第一个外显子由 CDV1R 内含子 14 的 3-prime 侧(116 bp) 和外显子 15(87 bp) 组成。推测的 CDV1 启动子序列位于 CDV1R 的内含子 14 中,包含常见的 TATA 框和各​​种转录因子的共有结合位点,这些转录因子似乎在 CDV1 的心脏特异性表达和肉碱缺乏相关抑制中发挥作用。因此,作者表明 2 种 mRNA,CDV1 和 CDV1R,

▼ 基因功能

Bhogaraju 等人(2013) 发现 2 个核心 IFT 蛋白 IFT74(608040) 和 IFT81 形成微管蛋白结合模块,并将相互作用对应到 IFT81 的钙调蛋白同源结构域和 IFT74 的高碱性结构域。IFT81 的敲除和点突变体的拯救实验表明,IFT81 的微管蛋白结合是人类细胞中纤毛发生所必需的。

通过种间回交分析进行作图,Higashi 等人(2000) 将 CDV1/1R 基因定位在小鼠 5 号染色体上靠近 D5MIT68 的位置,该区域对应于人类染色体 12q24。

▼ 分子遗传学

Duran 等人在 2 名患有短肋胸廓发育不良并伴有或不伴有多指(SRTD19;617895)的无关男性婴儿中进行了研究(2016) 进行了外显子组测序,并鉴定了 IFT81 基因(605489.0003-605489.0006) 突变的复合杂合性。

Pettersson 等人使用靶向拷贝数变异筛选(2018) 在一名患有轻度 SRTD19 的男孩中发现了 IFT81 基因(605489.0007) 外显子 9 和 10 的纯合串联重复。临床外显子组测序未发现任何致病变异。16.9-kb 的基因内重复遗传自未受影响的杂合父母,通过计算机模拟预测,该重复会导致蛋白质过早终止,并将 IFT81 蛋白质缩短至正常长度的一半左右。Western blot 分析在成纤维细胞中检测到较短的 IFT81 亚型,但未检测到野生型 IFT81 蛋白。对斑马鱼的研究表明,IFT81 重复导致特定剪接亚型的丢失。

关联待确认

有关肾痨相关纤毛病(NPHP-RC)(参见例如 NPHP1, 256100)与 IFT81 基因变异之间可能关联的讨论,请参见 605489.0001 和 605489.0002。

有关 IFT81 基因变异与视杆细胞营养不良之间可能关联的讨论,请参阅 120970。

▼ 等位基因变异体(7 个选定示例):

.0001 意义不明的变异体
IFT81、IVS11DS、GA、+1
该变异体被归类为意义不明的变异体,因为其对纤毛病的贡献尚未得到证实。

Perrault 等人在一名 5 岁女孩(A3286-21) 中,由近亲埃及父母所生,其表型与肾痨相关纤毛病(NPHP-RC) 一致(参见 NPHP1, 256100)(2015) 在 IFT81 基因(c.1188+1G-A, NM_014055.3) 的内含子 11 的供体剪接位点中鉴定出纯合的 G 到 A 转换,预计会导致外显子 11 的框内跳跃。通过 IFT-B 复合蛋白的候选基因测序发现的该变体在 dbSNP、1000 基因组计划或 Ex 中未发现一些变体服务器数据库。未受影响的母亲是该突变的杂合子;未受影响的父亲没有接受测试。没有进行功能研究和患者细胞的研究。该女孩患有多指、中度智力障碍和 NPHP 并伴有髓质囊肿,尽管肾功能得以保留;无法进行脑成像,视网膜形态正常。该患者是 1,056 名患有 NPHP 相关纤毛病的患者之一;其他人均未携带 IFT81 变体。

.0002 意义不明的变体
IFT81, 5-BP DEL, NT2015
该变体被归类为意义不明的变体,因为其对纤毛病的贡献尚未得到证实。

Perrault 等人在一名 11 岁男孩(NCK033) 中进行了研究,该男孩由近亲阿尔及利亚父母所生,患有视网膜营养不良和智力障碍,提示纤毛病(2015) 在 IFT81 基因的最后一个外显子(外显子 19) 中发现了纯合 5 bp 缺失(c.2015_2019delACCGG, NM_014055.3),导致终止密码子丢失和预测蛋白延伸 10 个残基(Asp672AlafsTer15)。该变异是通过对 572 名患有各种纤毛病的个体的 1,666 个纤毛基因进行靶向重测序而鉴定的,与家族中的疾病分开,并且在 dbSNP、1000 基因组计划和外显子组变异服务器数据库中未发现。对患者进行全外显子组测序,鉴定出另外 9 个罕见的纯合变异,包括 PPT1 基因中的 G245R 突变(600722),与神经元蜡质脂褐质沉积症-1(CLN1; 256730) 的诊断一致。PPT1 酶活性是对照的 5%。患者的兄弟也是 PPT1 突变纯合子,但 IFT81 突变是杂合子;他 4 岁时没有明显的视网膜或神经系统问题。先证者患有视网膜营养不良,导致 11 岁时完全失明、智力障碍并伴有言语迟缓,以及伴有反射亢进的锥体外系和锥体综合征。脑成像显示小脑萎缩,无磨牙征,以及脑室周围和皮质下白质异常。对患者成纤维细胞的分析显示,与对照组相比,纤毛成纤维细胞数量减少(69.9% 与 83.9%),并且与对照组相比,纤毛长度更短。然而,蛋白质印迹分析表明 IFT81 蛋白的存在水平与对照相似,免疫细胞化学研究表明 IFT81 在睫状尖端和基部的正确定位。患者细胞中 SHH(600725)-效应蛋白 GLI2(165230) 的 mRNA 表达增加,但其他 SHH 通路成分的表达正常;GLI2 在患者细胞中的定位正常。佩罗等人(2015) 指出 CLN1 可导致视网膜营养不良和脑损伤,但表明 IFT81 变异也可能导致该表型。但其他 SHH 通路成分的表达正常;GLI2 在患者细胞中的定位正常。佩罗等人(2015) 指出 CLN1 可导致视网膜营养不良和脑损伤,但表明 IFT81 变异也可能导致该表型。但其他 SHH 通路成分的表达正常;GLI2 在患者细胞中的定位正常。佩罗等人(2015) 指出 CLN1 可导致视网膜营养不良和脑损伤,但表明 IFT81 变异也可能导致该表型。

.0003 短肋胸廓发育不良 19 无多指
IFT81、ARG512TER(rs200335504)
在一名非裔美国男孩(患者 R98-443)中,19 个月大时因短肋胸廓发育不良(不伴有多指)而死于呼吸衰竭(SRTD19;617895),Duran 等人(2016) 鉴定了 IFT81 基因中的复合杂合突变:c.1534C-T 转换,导致 arg512-to-ter(R512X) 取代,以及 c.87G-C 转换,导致 leu29-to-phe(L29F; 605489.0004) 取代。作者指出,这两种变体在 ExAC 数据库中发现的频率较低,并且 L29F 取代发生在高度保守的残基处。培养的患者软骨细胞中的 RT-PCR 显示,与对照细胞相比,转录水平至少降低了 50%,而蛋白质印迹分析显示突变细胞中 IFT81 几乎完全丧失,表明错义突变破坏了 IFT81 的稳定性。功能分析表明,突变细胞产生拉长的纤毛,改变了刺猬蛋白(参见 600725)信号传导并增加了微管蛋白的翻译后修饰,并显示出额外的顺行转运复合物成分不稳定的证据。该患者的 SRTD 相关基因 TTC21B(612014) 中的已知变异(R867H; rs76726265) 也是杂合的,但 RT-PCR 和蛋白质印迹显示患者和对照软骨细胞之间的 TTC21B mRNA 或蛋白质水平没有差异,并且该突变似乎是非裔美国人群体中的多态性,ExAC 数据库中种族特异性等位基因频率为 0.006。并显示出额外的顺行转移复合体成分不稳定的证据。该患者的 SRTD 相关基因 TTC21B(612014) 中的已知变异(R867H; rs76726265) 也是杂合的,但 RT-PCR 和蛋白质印迹显示患者和对照软骨细胞之间的 TTC21B mRNA 或蛋白质水平没有差异,并且该突变似乎是非裔美国人群体中的多态性,ExAC 数据库中种族特异性等位基因频率为 0.006。并显示出额外的顺行转移复合体成分不稳定的证据。该患者的 SRTD 相关基因 TTC21B(612014) 中的已知变异(R867H; rs76726265) 也是杂合的,但 RT-PCR 和蛋白质印迹显示患者和对照软骨细胞之间的 TTC21B mRNA 或蛋白质水平没有差异,并且该突变似乎是非裔美国人群体中的多态性,ExAC 数据库中种族特异性等位基因频率为 0.006。

.0004 短肋胸廓发育不良 19 无多指症
IFT81、LEU29PHE
用于讨论 IFT81 基因中的 c.87G-C 颠换,导致 leu29 至 phe(L29F) 取代,该替换在患有短肋胸廓发育不良但无多指症的男性婴儿中以复合杂合状态发现(SRTD19; 6 17895)杜兰等人(2016),参见 605489.0003。

.0005 短肋胸廓发育不良 19 伴多指畸形
IFT81、LEU262TER
在一名男婴(R13-147A) 中,由于短肋胸廓发育不良伴多指畸形(SRTD19;617895),出生后几分钟内因呼吸衰竭死亡,Duran 等人(2016) 鉴定了 IFT81 基因中的复合杂合突变:c.785T-G 颠换,导致 leu262-to-ter(L262X) 取代,以及 3-bp 框内删除(c.1303_1305delCTT; 605489.0006),导致第三个卷曲-co 内高度保守的亮氨酸残基(Leu435del) 删除il 域。在 ExAC、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中均未发现这两种变异。

.0006 短肋胸廓发育不良 19 伴多乳酸
IFT81、3-BP DEL、1303CTT
用于讨论 IFT81 基因中的 3-bp 框内缺失(c.1303_1305delCTT),导致高度保守的亮氨酸残基(Leu435del) 缺失,该残基在男性婴儿的复合杂合状态中被发现Duran 等人患有短肋胸廓发育不良伴多指畸形(SRTD19; 617895)(2016),参见 605489.0005。

.0007 短肋胸廓发育不良 19 无多指
IFT81,16.9-KB DUP
Pettersson 等人(2018) 在一名患有轻度短肋胸廓发育不良-19(SRTD19; 617895) 的男孩中发现了 IFT81 基因(chr9.110,593,351-110,576,466, GRCh37) 外显子 9 和 10 的纯合串联重复。断点 PCR 和随后的 Sanger 测序证实了 16.9 kb 的基因内重复,并表明它是 Alu 介导的。计算机预测重复会导致蛋白质过早截短,IFT81 蛋白质缩短至正常长度的一半左右。斑马鱼的蛋白质印迹分析和研究证实了 IFT81 特定剪接亚型的丢失。