智力发育障碍，X 连锁 21； XLID21

精神发育迟滞，X染色体连锁 21；MRX21
精神发育迟滞，X 连锁 34；MRX34

▼ 描述

X 连锁智力发育障碍 21（XLID21）的特点是一系列认知神经障碍或残疾，范围从中度智力发育障碍到高功能自闭症。男性通常受到严重影响，但一些女性携带者可能表现出较轻微的缺陷（Piton 等人，2008 年总结）。

▼ 临床特征

Kozak 等人（1993）报道了一个 3 代意大利家庭，其中 4 名男性患者患有中度智力低下，但没有任何特定或一致的表型异常。一名专性女性携带者有轻度发育迟缓，另外两名则智力正常，表明女性的外显率不完全。

皮顿等人（2008）报道了一个家庭，其中 3 名兄弟患有精神障碍，并伴有多种自闭症特征。这位8岁的先证者患有智力低下，并表现出一些自闭症迹象，但由于损伤太严重而无法接受正式测试。先证者的 2 个兄弟的认知表型不太严重：其中一个患有未另指明的广泛性发育障碍（PDDNOS），另一个患有轻度智力低下并伴有重复行为，但没有其他自闭症迹象。他们的携带者母亲没有受到影响。

弗兰尼克等人（2011）报道了 2 个不相关的家族因 IL1RAPL1 基因免疫球蛋白结构域缺失而患有 X 连锁智力低下。第一家庭中的三名受影响的男性具有低智商和其他可变特征，包括肌张力低下（2）、漏斗胸（2）、下颌突出（2）、联锁（2）和关节过度伸展（2）。两人有行为异常，包括冲动、对立障碍和多动。其中一名出现皮肤色素变化。遗传分析确定了 IL1RAPL1 基因中跨越外显子 2-5 的 635 kb 缺失（参见 300206.0003），但尚未绘制确切的缺失断点。第二个家庭有5名受影响的男性，但只有2个兄弟得到了详细描述。两人都有中度智力障碍和癫痫发作。两人都有突出的下巴、斜视、和过度伸展的肘部；一名患有一字性，另一名患有抑郁症。其中一个兄弟在 Xq28（FRAXF; 300031）处携带脆弱位点（Parrish et al., 1994），并且两人都缺失了 IL1RAPL1 基因的外显子 1-5，该基因遗传自未受影响的母亲。Franek 等人报告的患者中没有一人（2011）患有自闭症。

临床变异性

皮顿等人（2008）报道了一名法裔加拿大女孩，她患有与阿斯伯格综合征一致的高功能自闭症，但没有智力迟钝，她在 IL1RAPL1 基因的外显子 9 中存在杂合从头 7-bp 缺失（1730delTACTCTT），导致移码和提前终止。预计截短的蛋白质缺乏部分跨膜结构域以及整个细胞质结构域，并且在 276 条对照染色体中未发现。尽管大鼠海马细胞的体外研究表明缺失导致功能丧失，但单独转染截短的突变体并不影响神经突的生长。

▼

通过连锁分析，Kozak 等人对一个患有 X 连锁智力低下的意大利 3 代家庭进行了连锁分析（1993）发现与 Xp22.3-p21.1 的连锁（最大 lod = 2.11，theta = 0.00，标记为 DXS164 和 DXS278）。

▼ 细胞遗传学

Fries 等人（1993）报道了 2 个 Xp21 缺失综合征家族中存在智力低下的女性携带者，其男性患有杜氏肌营养不良（DMD; 310200）、甘油激酶缺乏症（GKD; 307030）和肾上腺发育不全（AHC; 300200）。在第一个具有正常核型的家庭中，亚显微缺失与男性迟缓的 DMD 以及携带者女性的迟缓有关。在第二个家族中，OTC（300461）和 RP（参见 312610）基因远端具有细胞遗传学删除的 Xp21 的 X 染色体在受影响的男性和迟缓女性携带者中分离。

雷梅克斯等人（1996）描述了一个比利时家庭，该家庭有 6 名男性，患有与 Xp22.1-p21.3 区域微缺失相关的非特异性中度智力低下。该系列被指定为 MRX34。所有受影响的亲属均存在 DXS1218 等位基因丢失。

比鲁特等人（1996）对 192 名 MRX 患者的 DNA 样本进行了 PCR 筛查，以确定 Xp22.1-p21.3 区域是否存在缺失，其中根据与邻近基因综合征相关的缺失（Fries 等，1993）、连锁分析（Kozak 等，1993）和其他证据，已在该区域中指定了非特异性精神发育迟滞基因座。比鲁特等人（1996）分析了一组 12 个 X 连锁微卫星，这些微卫星位于染色体 Xp22.1-p21.3 上的 POLA（312040）和 DXS1020 之间。对 192 名智力迟钝男性的分析导致在 1 例非特异性 X 连锁严重智力迟钝病例中鉴定出从 DXS1202 延伸到 DXS1065 的微缺失。使用位于微卫星标记 DXS1202 和 DXS1065 之间的 DXS28 基因座处的探针进行 Southern 印迹分析证实了缺失的存在。

德斯·波特斯等人（1998）报道了一个家庭，其中 2 名男性患有非特异性中度智力低下，没有额外的神经功能障碍、身材生长缺陷或畸形特征。两个男孩的 Xp22.1-21.3 均存在微缺失，其中包括标记 DXS1202、DXS1061 和 DXS1218。作者引用了 9 个患有非特异性精神发育迟滞的无关家庭，这些家庭被分配到 Xp22.1-p21.3。

Lepretre 等人对一名患有智力障碍的 6 岁男孩进行了研究（2003）鉴定出 X 染色体倒位，inv（X）（p21.3q27.1）。在他轻度智障的母亲身上也检测到了类似的染色体重排。FISH 使用一组有序的 YAC 克隆，可以鉴定跨越 Xp21.3 和 Xq27.1 断点的 YAC，这些断点已报告了许多非特异性智力低下位点。FISH 进一步研究表明 Xp21.3 处的 IL1RAPL1 基因因倒位而被破坏。

巴特等人（2008）报道了一名 7 岁男孩，患有发育迟缓、自闭症、面部畸形以及着丝粒周围倒位破坏了 IL1RAPL1 基因：inv（X）（p22.1q13）。他的母亲也患有倒立，患有轻度智力障碍和自闭症。她在婴儿时期还经历过严重的中枢神经系统感染。

▼ 分子遗传学

在一个患有X连锁智力低下的小家庭中，Carrie等人（1999）发现了 IL1RAPL1 基因的突变（300206.0001）。结果表明，通过免疫系统多功能蛋白进行的信号转导可能对于认知功能基础生理过程的发展至关重要。

Kozak 等人最初报道的一个家庭中有 4 名受影响的男性（1993）并指定为 MRX21，Tabolacci 等人（2006）发现了 IL1RAPL1 基因的突变（300206.0002）。两名女性突变携带者表现出学习障碍，尽管血液白细胞显示出有利于野生型等位基因的 X 失活模式。塔博拉奇等人（2006）表明大脑神经元可能表现出不同的 X 失活模式。

Nawara 等人在一个家庭中的 4 名受影响男性中分离出非特异性智力低下，显示与 Xp22.11-p21.2 存在关联（2008）鉴定出 IL1RAPL1 基因（300206.0003）中外显子 2、3、4 和 5 的缺失。在 3 名强制性女性携带者中也发现了这种缺失，她们显然智力正常。

Piton 等人在 3 名兄弟中发现了不同严重程度的认知障碍，从智力低下到自闭症特征（2008）在 IL1RAPL1 基因（300206.0004）中发现了一个半合子 730-kb 缺失。母亲携带了该缺失，但没有表现出任何认知或行为异常。使用比较基因组杂交通过拷贝数变异的全基因组搜索来鉴定缺失。

弗兰尼克等人（2011）在来自 X 连锁智力迟钝家族的 3 名男性中，发现了 IL1RAPL1 基因中跨越外显子 2-5 的 635 kb 缺失（参见 300206.0003），但尚未绘制出确切的缺失断点。来自第二个家庭的两名受影响的男性的 IL1RAPL1 基因的外显子 1-5 被删除，该基因遗传自未受影响的母亲。弗兰尼克等人（2011）得出结论，IL1RAPL1 蛋白功能丧失与智力障碍有关。