皮肤/头发/眼睛色素沉着,变化,9; SHEP9

  • 皮肤/头发/眼睛色素沉着 9,深色/浅色头发
  • 皮肤/头发/眼睛色素沉着 9,棕色/非棕色眼睛
  • 皮肤/头发/眼睛色素沉着 9,红色/非红色头发
  • 皮肤/头发/眼睛色素沉着 9、雀斑/晒伤

▼ 分子遗传学

在小鼠和人类中,α-黑素细胞刺激激素(α-MSH;参见 176830)与黑素细胞刺激激素受体(MSHR)(黑皮质素-1 受体(MC1R;155555)基因的蛋白质产物)结合,导致真黑色素的合成。 在小鼠中,刺鼠信号蛋白(ASP; 600201) 连接 MSHR 会导致褐黑素的产生。 ASP 与 MSHR 的结合阻止了 α-MSH 启动的信号传导,从而阻止了 cAMP 的产生,导致真黑素生成的下调。 最终结果是增加了褐黑素的合成。 卡内茨基等人(2002) 对一组白人受试者的 ASIP 基因进行了表征,以评估 ASIP 是否是人类色素沉着的决定因素以及该基因是否与黑色素瘤风险增加相关。 他们没有发现 ASIP 编码区序列变异的证据,但在 3 素非翻译区(rs6058017;600201.0001) 中检测到 8818A-G 多态性。 他们对 746 名参与者进行了黑色素瘤易感性研究中这种多态性的基因分型。 在 147 名健康对照中,G 等位基因的频率为 0.12。 调整年龄、性别和疾病状况后,G 等位基因的携带与深色头发(优势比 1.8)和棕色眼睛(优势比 1.9)显着相关。 据说这是 ASIP 与特定人类色素沉着特征相关的第一份报告。 MC1R 和 ASIP 的相互作用是否可以增强对人类色素沉着和黑色素瘤风险的预测仍有待研究。

苏勒姆等人(2008) 对 5,130 名冰岛人进行了一项与人类色素沉着特征相关的变异的全基因组关联研究,并对 2,116 名冰岛人和 1,214 名荷兰人进行了后续分析。 20q11.22 上的强连锁不平衡区域内共有 6 个 SNP,显示与烧伤和雀斑相关,达到全基因组显着性(最大比值比 = 1.60,p = 3.9 x 10(-9))。 该区域的多点分析揭示了由 2-SNP 单倍型 rs1015362G 和 rs4911414T 标记的扩展单倍型,Sulem 等人(2008) 称为“ASIP 单倍型”。 SNP rs1015362 和 rs4911414 位于 ASIP 基因本身之外。 ASIP 单倍型在冰岛和荷兰复制样本中均显着相关。 在对发现样本和复制样本的综合分析中,除了烧伤和雀斑之外,ASIP 单倍型在红发颜色、雀斑和皮肤对阳光的敏感性方面达到了全基因组显着性。 这种关联模式与观察到的与红色头发颜色相关的 MC1R 变异类似。 ASIP单倍型出现在rs6058017(600201.0001)主要等位基因的背景下,但两者之间的相关性非常弱。 rs6058017 与色素沉着性状的关联强度远小于 ASIP 单倍型,并且在对 rs6058017 进行调整后,ASIP 单倍型对于烧伤和雀斑仍然非常显着(p = 1.3 x 10(-46))。 对 ASIP 单倍型进行调整后,rs6058017 与色素沉着特征的关联仅为边缘(烧伤和雀斑的 P = 0.057)。

Sulem 等人的 ASIP 单倍型(2008) 也与皮肤恶性黑色素瘤和基底细胞癌的易感性有关(参见 CMM7, 612263)。

▼ 动物模型

携带致死性黄色或活性黄色突变(小鼠 2 号染色体上刺鼠基因的 2 个显性突变)的小鼠表现出的表型包括黄色皮毛、明显肥胖、与胰岛素抵抗相关的 II 型糖尿病以及对肿瘤发展的易感性增加。 克莱比格等人(1995) 产生了转基因小鼠,在所有检查的组织中异位表达编码正常刺豚鼠蛋白的刺豚鼠 cDNA 克隆。 两种性别的转基因小鼠都有黄色皮毛,变得肥胖,并出现高胰岛素血症。 此外,雄性转基因小鼠在 12 至 20 周龄时出现高血糖。 结果表明,异位刺豚鼠表达导致了显性“肥胖黄色”突变体的大部分(如果不是全部)表型特征。