UTP4 小亚基加工体组件; UTP4

  • UTP4,S.CEREVISIAE,
  • CIRHIN 的同源物;CIRH1A
  • 睾丸表达基因 292;TEX292
  • KIAA1988

HGNC 批准的基因符号:UTP4

细胞遗传学位置:16q22.1 基因组坐标(GRCh38):16:69,132,629-69,169,023(来自 NCBI)

▼ 描述

UTP15(616194)、CIRH1A(UTP4) 和 WDR43(616195) 在核仁中形成稳定的复合物,是核糖体 RNA(rRNA) 加工复合物的 t-UTP 子复合物的核心成分(Wada et al., 2014)。

▼ 克隆和表达

Lopez-Fernandez 和 del Mazo(1996) 通过消减杂交从睾丸 cDNA 文库中克隆了小鼠 Tex292。Northern 印迹分析检测到在成年小鼠睾丸和体细胞组织中表达的 2.3 kb 转录物。新生儿睾丸发育期间表达增加。

Nagase 等人通过对来自胎儿大脑 cDNA 文库的克隆进行随机测序(2001) 克隆了 TEX292,他们将其命名为 KIAA1988。推导的 362 个氨基酸蛋白包含 WD 结构域/G-β 重复序​​列,表明它在细胞信号传导中发挥作用。RT-PCR 和 ELISA 检测到在所有检查的组织和脑区域中都有中等到高表达,其中在成人和胎儿肝脏中表达最高。

查格农等人(2002) 确定 TEX292 蛋白(他们称之为 cirhin)有 686 个氨基酸。

Sato 等人通过在 HeLa 细胞中表达荧光标记蛋白(2013) 将 CIRH1A 定位于核仁的纤维中心,该区域包含非活性 rDNA 基因。

▼ 基因结构

Chagnon 等人(2002) 确定 CIRH1A 基因有 17 个外显子,基因组序列跨度为 36.3 kb。

▼ 基因功能

通过酵母 2 杂交分析人肝脏 cDNA 文库,Freed 等人(2012) 发现 cirhin 与核仁蛋白 NOL11 相互作用(615366)。亲和纯化后进行质谱分析证实了 HEK293 细胞中的这种相互作用。HeLa 细胞中 NOL11 或 cirhin 的敲低会导致前 rRNA 加工缺陷,并导致异常单个大核仁的形成。NOL11 的敲低(而非 cirhin)也减少了聚合酶 I 的前 rRNA 转录(参见 POLR1B;602000)。

Sato 等人使用大肠杆菌中表达的重组蛋白进行体外结合测定(2013) 发现 UTP15、CIRH1A 和 WDR43 直接相互作用。光漂白后的荧光恢复表明,这 3 种蛋白质几乎没有运动,并且似乎固定在核仁中,主要是在纤维中心。转录抑制对其在 HeLa 细胞中的共定位没有影响。CIRH1A(而非 UTP15 或 WDR43)被爪蟾卵的有丝分裂胞质部分磷酸化。CIRH1A 磷酸化抑制 CIRH1A 与 UTP15 和 WDR43 的结合。磷酸化 CIRH1A 肽片段的质谱分析表明 CIRH1A WD 重复结构域内的 thr131 被有丝分裂激酶磷酸化。

通过基因组序列分析进行绘图,Nagase 等人。Chagnon 等(2001) 将 TEX292 基因对应到 16 号染色体。通过基因组序列分析,Chagnon 等人(2002) 将 CIRH1A 基因对应到染色体 16q22,其两侧是 16q22-q23 处的 SNTB2 基因(600027) 和 16q22.1 处的 HAS3 基因(602428)。

▼ 分子遗传学

北美印第安人儿童期肝硬化(NAIC;604901)是一种严重的常染色体隐性遗传性肝内胆汁淤积症,发生于魁北克西北部的奥吉布韦-克里族儿童。通常,健康儿童会出现短暂的新生儿黄疸,并发展为胆汁性肝硬化和门静脉高压。肝移植一直是晚期疾病患者唯一有效的治疗方法。Chagnon 等人通过筛选位于 NAIC 患者染色体 16q22 上 NAIC 关键区域内的基因,(2002) 鉴定了 CIRH1A 基因中的纯合错义突变(R565W; 607456.0001)。然而,Lek 等人(2016) 发现 ExAC 数据库包含 222 名携带 CIRH1A R565W 突变的杂合子和 4 名纯合子拉丁裔个体,群体频率为 1.92%。4名纯合子均无肝病史;与其中 2 人的再次接触显示,他们在 56 岁和 53 岁时肝功能正常。这 2 人的 16 名同胞均未患有肝病。

▼ 等位基因变异体(1 个选定示例):

.0001 重新分类 - 意义未知的变异体
UTP4、ARG565TRP
该变异体以前名为“北美印第安人儿童肝硬化”,现已根据 Lek 等人的研究结果重新分类(2016)。

Chagnon 等人在来自 5 个北美印第安人儿童期肝硬化(NAIC; 604901) 家庭的所有患者中(2002) 鉴定了 CIRH1A 基因外显子 15 中核苷酸 1741 处 C 到 T 转变的纯合性,导致 arg565 到 trp(R565W) 取代。预计这种取代会改变蛋白质的二级结构。

弗里德等人(2012) 提出的证据表明 cirhin 中的 R565W 突变导致 cirhin 和 NOL11 之间的相互作用部分丧失(615366)。

莱克等人(2016) 对 R565W 变体的致病性提出了质疑,因为它在拉丁裔中的等位基因频率很高(1.9%)。与携带这种变异的 4 名纯合个体中的 2 名再次接触后,未发现肝脏疾病。Lek 等人使用 ACMG 指南(Richards 等人,2015)(2016) 将这种变异归类为良性。