MAB21-样1； MAB21L1

MAB21，线虫，同源物样 1
CAGR1

HGNC 批准的基因符号：MAB21L1

细胞遗传学位置：13q13.3 基因组坐标（GRCh38）：13:35,473,788-35,476,688（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Margolis 等人（1996）从视网膜 cDNA 文库中克隆了 MAB21L1 基因。该基因编码一个 359 个氨基酸的蛋白质，与秀丽隐杆线虫细胞命运决定蛋白 mab21 同源（56% 相同，81% 保守氨基酸）。Northern印迹分析显示MAB21L1在许多组织中表达，其中在大脑中表达最高，特别是在小脑中。

使用原位杂交，Mariani 等人（1998）表明 Mab21 表达开始发生在小鼠胚胎交配后 8.5 天。在妊娠中期，Mab21 在菱脑、小脑、中脑和前瞻性神经视网膜中表达最高，并且在出生后小脑和眼睛中仍然表达。

马里亚尼等人（1999）克隆并表征了人 MAB21L2 基因（604357）以及鼠 Mab21l1 和 Mab21l2 基因。线虫 mab21 基因参与雄性线虫尾部感觉器官的形成，并且对于胚胎其他部位的其他发育功能至关重要。这 2 个哺乳动物基因编码 41 kD 核碱性蛋白，在胚胎大脑、眼睛和四肢以及神经嵴衍生物中部分重叠的区域表达。Mariani 等人基于表明 mab21 作为转化生长因子-β（TGFB1; 190180）信号传导下游靶标的遗传数据，以及 Mab21 转录本在小鼠胚胎中的分布（1999）提出这些新基因是脊椎动物神经发育各个方面的相关因素。

▼

Margolis 等人利用染色体-啮齿动物杂交组合进行绘图（1996）将 MAB21L1 基因对应到 13 号染色体。利用 MAB21L1 内的多态性 CAG 重复，他们在 4 个 CEPH 家族中进行连锁分析，将该基因定位到 D13S220 区域（θ = 0.0 时的最大 lod = 18.96）。通过辐射混合作图，他们进一步细化了位置至13q13，端粒至D13S220。

▼ 分子遗传学

小脑、眼部、颅面和生殖器综合征

Bruel 等人在一名患有小脑畸形、眼部异常、面部畸形和阴囊发育不全的 8 岁阿尔及利亚男孩中（COFG; 618479）（2017）鉴定了 MAB21L1 基因（601280.0001）中 1 bp 重复的纯合性，该基因在他未受影响的表亲父母中以杂合性存在，并且不由他的 2 个未受影响的姐妹携带。

拉德等人（2019）报告了来自 5 个不相关家庭的 10 名患者具有惊人相似的综合征性阴唇阴囊发育不全表型，所有这些患者都是 MAB21L1 基因突变的纯合子（例如，参见 601280.0002-601280.0005），这些突变在各自的家族中与疾病完全分离。

关联待确认

马戈利斯等人（1996）发现 CAG 三核苷酸重复出现在 MAB21L1 的 5 引物非翻译区中。该重复具有高度多态性，等位基因重复范围为 6 至 31 个。马戈利斯等人（1996）报道称，患有特发性运动障碍和情感障碍的个体具有包含 46 个重复的 MAB21L1 等位基因。

Potter（1997）分析了对照组和患有多种神经系统疾病的患者的 928 条染色体。他发现正常的 CAG 重复大小范围为 9 至 29 次重复。一名发育迟缓和智力低下的个体重复了 50 次；然而，其他 3 名具有相似大小等位基因的家庭成员显然是正常的。对其他家族成员的分析表明，正常长度重复的减数分裂稳定性和具有 45 个或更多重复的等位基因的减数分裂不稳定。

马戈利斯等人（1999）报道了第二个谱系，其具有扩展且不稳定遗传的 MAB21L1 CAG 重复序列。Margolis 等人的报告中包含了该谱系中的一个个体（1996）。扩展大小范围最多为 51 次重复。重复长度在后代中趋于增加，但扩展的等位基因与表型异常无关。然而，这个谱系很复杂，许多人都患有神经和精神疾病。重复长度不影响来自具有扩展的 MAB21L1 重复序列的 2 个家族成员的淋巴母细胞中 MAB21L1 蛋白的水平。马戈利斯等人（1999）假设 MAB21L1 中的 CAG 重复可能表现为前突变，并且较长的扩展可能与临床表型相关。

▼ 动物模型

山田等人（2003）发现 Mab21l1 -/- 小鼠以孟德尔比例出生，并且 Mab21l1 缺失并不影响生存。大多数雄性 Mab21l1 -/- 小鼠是不育的，但它们可以通过体外受精进行繁殖。形态学和组织学分析表明，成年 Mab21l1 -/- 小鼠存在眼睛和包皮腺缺陷。Mab21l1 是正常晶状体形成所必需的，Mab21l1 的缺失会改变晶状体蛋白基因（参见 123580）和视网膜分化基因的表达。在由野生型和 Mab21l1 -/- 细胞组成的嵌合胚胎中，所有 Mab21l1 -/- 细胞均被排除在晶状体之外，表明 Mab21l1 蛋白在晶状体形成过程中以细胞自主方式起作用。进一步分析表明 Mab21l1 对于晶状体基板细胞增殖和防止细胞凋亡至关重要。

阮等人（2017）发现 Mab21l1 -/- 小鼠存在颅骨骨化，其特征是颅骨区域未闭合，在出生后发育过程中囟门和顶骨生长受损。对培养的原代颅骨细胞的实时 PCR 分析表明，Mab21l1 在野生型小鼠颅骨成骨过程中上调。小鼠中 Mab21l1 的缺失导致了优异的成骨潜力，具有更快的成骨和更快的脂肪生成。Mab21l1 -/- 颅骨成骨细胞也表现出破骨细胞标记物和炎症基因表达的改变。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：

.0001 小脑、眼部、颅面和生殖器综合征
MAB21L1，1-BP DUP，735G
一名患有小脑畸形、眼部异常、面部畸形和阴囊发育不全的 8 岁阿尔及利亚男孩（COFG; 618479 ），布鲁尔等人（2017）鉴定了 1 bp 重复的纯合性（c.735dupG, NM_005584.3），导致移码预计会导致提前终止密码子（Cys246LeufsTer18）。他未受影响的表亲父母是杂合突变，在他的 2 个未受影响的姐妹或 69 个本地对照外显子组中未发现这种突变。

.0002 小脑、眼、颅面和生殖器综合征
MAB21L1、TYR280TER
来自土耳其家庭（第 5 户）的 3 名同胞患有小脑、眼、颅面和生殖器综合征（COFG；618479），最初由 Silay 等人报道（2013）并由 Kayserili 等人重新研究（2016），拉德等人（2019）鉴定了 MAB21L1 基因中 c.840C-G 颠换（c.840C-G, NM_005584.4）的纯合性，导致 tyr280 至 ter（Y280X）取代。他们未受影响的表亲父母是突变杂合子。

.0003 小脑、眼、颅面和生殖器综合征
MAB21L1, 1-BP DEL, 859C
一名患有小脑、眼、颅面和生殖器综合征（COFG; 618479）的土耳其男性（家族 4），最初由 Kayserili 等人报道（2016），拉德等人（2019）鉴定出 MAB21L1 基因中 1 bp 缺失（c.859delC, NM_005584.4）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Arg287GlufsTer14）。他未受影响的二表亲父母和未受影响的兄弟是该突变的杂合子。

.0004 小脑、眼部、颅面和生殖器综合征
MAB21L1, 1-BP DEL, 841G
3 名同胞和一位来自多个近亲波斯家庭（家族 1）的受影响表亲患有小脑、眼部、颅面和生殖器综合征（COFG; 618479），Rad 等人（2019）鉴定出 MAB21L1 基因中 1 bp 缺失（c.841delG, NM_005584.4）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Glu281AspfsTer20）。两组未受影响的父母和 3 名未受影响的同胞均为突变杂合子。

.0005 小脑、眼、颅面和生殖器综合征
MAB21L1、GLN233PRO
在一名患有小脑、眼、颅面和生殖器综合征（COFG; 618479）的 2 岁波斯男孩（家族 2）中，Rad 等人（2019）鉴定了 MAB21L1 基因中 c.698A-C 颠换（c.698A-C, NM_005584.4）的纯合性，导致 α 螺旋内的保守残基处发生 gln233-to-pro（Q233P）取代。他未受影响的父母是该突变的杂合子。