神经调节素U; NMU

HGNC 批准的基因符号：NMU

细胞遗传学位置：4q12 基因组坐标（GRCh38）：4:55,595,230-55,636,792（来自 NCBI）

▼ 描述

Neuromedin U（NMU）是一种对平滑肌具有有效活性的神经肽，首先从猪脊髓中分离出来，后来从其他物种中分离出来。广泛分布于肠道和中枢神经系统。NMU 的外周活动包括刺激平滑肌、升高血压、改变肠道内的离子转移、控制局部血流和调节肾上腺皮质功能（Howard 等人总结，2000）。

▼ 克隆与表达

神经调节肽 U（NMU）肽具有强大的子宫收缩作用。大鼠 Nmu 前体 cDNA 的克隆和表征（Lo 等人，1992）表明 Nmu 前体可能会产生除 Nmu 肽之外的其他肽。Austin 等人使用 PCR 方法（1995）分离的人垂体 cDNA 编码推导的 174 个氨基酸的 NMU 前体，其与大鼠 Nmu 前体具有 70% 的氨基酸序列相似性。人NMU前体含有一个信号肽和4对碱性残基，这些残基是假定的蛋白水解加工位点，表明它可能产生3种肽，包括NMU。25 个残基的人 NMU 肽位于其前体的 C 末端附近。其中一种潜在肽由 33 个残基组成，与相应的潜在大鼠肽仅相差 2 个氨基酸，表明这些肽具有生物学意义。作者鉴定了另外 2 种丰度较低的人类 NMU 前体 cDNA 形式，每种形式都包含不同的框内缺失。人垂体和结肠的 Northern blot 分析表明，NMU 前体 mRNA 在垂体中更为丰富。对胃肠道不同区域组织的 Northern 印迹分析表明，NMU 前体 mRNA 在整个胃肠道中以相似的水平表达。在胃肠道组织中，放射免疫分析（RIA）检测到空肠中 NMU 肽的水平最高。人垂体和结肠的 Northern blot 分析表明，NMU 前体 mRNA 在垂体中更为丰富。对胃肠道不同区域组织的 Northern 印迹分析表明，NMU 前体 mRNA 在整个胃肠道中以相似的水平表达。在胃肠道组织中，放射免疫分析（RIA）检测到空肠中 NMU 肽的水平最高。人垂体和结肠的 Northern blot 分析表明，NMU 前体 mRNA 在垂体中更为丰富。对胃肠道不同区域组织的 Northern 印迹分析表明，NMU 前体 mRNA 在整个胃肠道中以相似的水平表达。在胃肠道组织中，放射免疫分析（RIA）检测到空肠中 NMU 肽的水平最高。

▼ 基因功能

霍华德等人（2000）检查了大鼠脑中 NMU mRNA 的分布，并比较了其在禁食和进食大鼠中的表达。NMU mRNA 的位置离散，在下丘脑腹内侧区域（外侧、弓状核和正中隆起）和尾部脑干中信号最丰富。共定位研究表明，NMU 和 POMC RNA 在弓状核正中隆起中表达彼此接近，但不在相同神经元中表达。与进食大鼠相比，禁食48小时的大鼠下丘脑腹内侧部NMU的表达显着降低。这种下降与 POMC 和可卡因安非他明调节转录物（CART）观察到的下降相似。在小鼠中，在视交叉上核中检测到 NMU 表达，并且在 ob/ob 小鼠中似乎有所减少。在小鼠下丘脑背内侧核中也观察到微弱的 NMU 杂交信号。霍华德等人（2000）证明 FM3（NMUR1; 604153）和 FM4（NMUR2; 605108）是 NMU 的同源受体。

为了阐明指导 2 型先天淋巴细胞（ILC2）促进体内平衡对抗炎症的信号，Wallrapp 等人（2017）在稳态下和用警报素细胞因子 Il25（605658）和 Il33（608678）进行体内刺激后使用单细胞 RNA 测序来分析小鼠肺驻留 ILC。ILC2 激活后在转录上具有异质性，其亚群通过增殖、稳态和效应基因的表达来区分。神经肽受体 Nmur1 在稳定状态和 Il25 刺激后优先由 ILC2 表达。Nmu 是 Nmur1 的配体，在体外激活 ILC2，在体内联合给予 Nmu 和 Il25 会强烈放大过敏性炎症。Nmu-Nmur1 信号传导的丧失会降低 ILC2 频率和效应器功能，并在体内过敏原挑战后改变转录程序。瓦尔拉普等人（2017）得出结论，NMUR1 信号传导促进炎症 ILC2 反应，强调了神经免疫串扰在粘膜表面过敏性炎症中的重要性。

卡多佐等人（2017）表明，在功能性神经元-ILC2 单元的背景下，小鼠中的 Nmu 是 2 型先天免疫的快速而有效的调节剂。卡多佐等人（2017）发现ILC2选择性表达Nmur1，粘膜神经元表达Nmu。Nmu 对 ILC2 的细胞自主激活导致先天炎症和组织修复细胞因子立即产生强烈的 Nmur1 依赖性产生。Nmu 控制细胞外信号调节激酶的 ILC2 下游（参见 ERK1，601795）以及钙调神经磷酸酶（参见 114105）和 Nfat 复合物（参见 600489）的钙内流依赖性激活。Nmu 体内治疗立即产生 2 型保护性反应。因此，ILC2 自主消除 Nmur1 会导致 2 型反应受损和对蠕虫感染的控制不佳。值得注意的是，粘膜神经元被发现与 ILC2 相邻，这些神经元直接感知蠕虫产物和警报素来诱导 Nmu 并控制先天 2 型细胞因子。卡多佐等人（2017）得出的结论是，他们的工作揭示了神经元-ILC2 细胞单元通过协调的神经免疫感觉反应提供即时的组织保护。

克洛泽等人（2017）证明小鼠胃肠道中的 ILC2 与表达神经肽 Nmu 的胆碱能神经元共定位。与其他造血细胞相比，ILC2 选择性表达 NMUR1。用 Nmu 体外刺激 ILC2，可诱导细胞快速激活、增殖和分泌 2 型细胞因子 Il5（147850）、Il9（146931）和 Il13（147683），这依赖于 Nmur1 和 G-α-q（GNAQ; 600998）蛋白的细胞内在表达。Nmu 的体内给药引发了强效的 2 型细胞因子反应，其特征是 ILC2 激活、增殖和嗜酸性粒细胞募集，这与加速胃肠道线虫巴西圆线虫的排出或诱导肺部炎症有关。相反，Nmur1 缺失小鼠的蠕虫负担高于对照小鼠。此外，使用基因缺陷小鼠和过继细胞转移实验表明，ILC2 对于引发 Nmu 引发的 2 型细胞因子反应是必要且充分的。克洛泽等人（2017）得出的结论是，NMU-NMUR1 神经信号通路提供了一种选择性机制，通过该机制，肠神经系统和先天免疫系统整合以促进快速 2 型细胞因子反应，从而在粘膜部位诱导抗菌、炎症和组织保护 2 型反应。

▼ 测绘

国际辐射混合定位联盟将 NMU 基因定位到 4 号染色体（STS-X76029）。

▼ 动物模型

花田等人（2004）发现缺乏 Nmu 基因的小鼠表现正常并且具有生育能力，但它们随着热量摄入过多和能量消耗减少而逐渐肥胖。肥胖的 Nmu -/- 小鼠出现高瘦素血症、高胰岛素血症、迟发性高血糖和高脂血症。突变小鼠的核心体温显着降低，并且突变体在冷暴露后无法诱导生热作用。结果表明，Nmu 孤立于瘦素信号通路调节摄食行为和能量代谢。

由于 NMUR1 在外周组织中表达，Moriyama 等人（2005）使用 Nmu 缺陷小鼠评估了 NMU 的潜在免疫调节功能。弗氏完全佐剂诱导的肥大细胞介导的炎症（表现为水肿和中性粒细胞浸润）在 Nmu -/- 小鼠中并未发生。在野生型和Nmu缺陷型小鼠中足底注射NMU可诱导肥大细胞脱粒、血管舒张和血浆外渗，但在肥大细胞缺陷型小鼠中则不然。RT-PCR 分析检测到小鼠肠道中的 Nmu 表达以及肠道、腹膜肥大细胞和肺中的 Nmur1 表达，但未检测到脾脏中的表达。Nmu 诱导肥大细胞中的钙动员和脱颗粒。森山等人。

佐藤等人（2007）表明，由于骨形成增加，Nmu -/- 小鼠比野生型小鼠具有更高的骨量，并且这种效应在雄性小鼠中比雌性小鼠更突出。生理学和基于细胞的测定表明，Nmu 作用于中枢神经系统，而不是直接作用于骨细胞，以调节骨重塑。Nmu -/- 小鼠中瘦素（LEP；164160）或交感神经系统介导的骨形成抑制作用被消除。此外，Nmu -/- 小鼠表现出分子时钟基因的骨表达改变，该基因介导瘦素对骨形成的抑制。用 Nmu 受体天然激动剂治疗野生型小鼠，骨量减少。佐藤等人（2007）得出结论，NMU 是瘦素依赖性骨量调节的中心介质。

福江等人（2006）发现 Nmu 缺陷小鼠表现出早发性阴道张开。黄体生成素-β（LHB; 152780）/卵泡刺激素-β（FSHB; 136435）比率（青春期开始的指标）在 Nmu 缺陷的年轻小鼠中较高，并且 Nmu 抑制大鼠垂体前叶细胞释放 LH 和 FSH。福江等人（2006）得出结论，NMU 抑制促性腺激素分泌并调节青春期的开始。